Влияние колхицина на потенцию

Максимальная концентрация колхицина в плазме крови наступает примерно через 2 часа после приема внутрь. Биодоступность — примерно 45%. Считается, что абсорбция колхицина из желудочно-кишечного тракта ограничивается действием P-гликопротеина.

Всосавшийся колхицин обнаруживается в высоких концентрациях в почках, печени и селезенке. Он деметилируется в печени с помощью цитохрома P450 изоэнзима CYP3A4 на 2 основных и второстепенный метаболиты;

концентрация метаболитов в плазме незначительна. В клетках печени происходит утилизация колхицина, который удаляется посредством гепатобилиарной экскреции в кишечник, далее — с калом. При сохраненной функции почек, экскреция ими колхицина составляет всего 10–20% от общей. Среднее время полувыведения равно примерно 28 часам.

Колхицин проникает через плаценту и в грудное молоко.

Фармакологические свойства

При пероральном приеме колхицин быстро всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме через 0.5-2 ч. Колхицин накапливается в почках, печени, селезенке и пищеварительном тракте, но не обнаруживается в сердце, мозге и скелетной мускулатуре.

https://www.youtube.com/watch?v=https:tv.youtube.com

Основными клетками-мишенями для колхицина являются лейкоциты, в которых концентрация препарата в 10 раз превышает сывороточную. Метаболизм колхицина происходит в печени и заканчивается образованием демитилированных неактивных метаболитов, 10-20% в неизмененном виде выделяется с мочой.

Клиническое применение

Колхицин используется при:

• острой подагре и для профилактики обострений, особенно в течение первых нескольких месяцев лечения аллопуринолом или средствами, способствующими выведению мочевой кислоты;
• периодической болезни (семейной средиземноморской лихорадке);
• амилоидозе;
• синдроме Бехчета;
• идиопатической тромбоцитопенической пурпуре;
• перикардите;
• первичном билиарном циррозе;
• гангренозной пиодерме;

Колхицин назначается пожилым и ослабленным людям с большой осторожностью, поскольку они могут быть особо восприимчивы к токсичности препарата вследствие его кумуляции. Такую же осторожность надо соблюдать при лечении колхицином больных с патологией сердца, печени, почек, желудка и кишечника.

По возможности от использования колхицина лучше воздержаться при болезнях крови. То же самое можно рекомендовать и большинству беременных, поскольку в опытах на животных установлена тератогенность колхицина, а так же есть предположения о том, что в организме человека колхицин пагубно действует на хромосомы плода.

Колхицин не следует назначать подкожно или внутримышечно, поскольку в таких случаях он вызывает выраженное местное раздражение.

Колхицин проникает в грудное молоко, и поэтому существуют рекомендации 8–12 часов после его приема не кормить ребенка грудью для минимизации возможности попадания колхицина в организм ребенка. Но в связи с тем, что в тех же самых рекомендациях нет указаний на побочные реакции у грудных детей, Американская Академия Педиатрии расценила прием колхицина совместимым с грудным кормлением.

Из-за выявленной в опытах на животных тератогенности колхицин противопоказан при беременности. Однако, он использовался во время беременности женщинами, болевшими периодической болезнью, и среди новорожденных не отмечалось повышения уровня патологии и никаких проблем среди 130 детей не отмечалось.

Из-за каких механизмов нарушается процесс сперматогенеза при приеме некоторых лекарств

Прямое негативное воздействие на яички

1. Некоторые вещества оказывают токсическое действие на клетки, вырабатывающие мужские половые клетки. Следствием поражения является продуцирование либо неполноценных сперматозоидов, либо резкое уменьшение их количества, до состояния азооспермии (полного отсутствия мужских гамет в эякуляте).

В зависимости от длительности употребления препаратов, нарушения сперматогенеза могут быть как обратимыми, так и необратимыми.

2. Влияние на основные центры в головном мозге, которые отвечают за гормональный фон и процесс сперматогенеза. Так, гипофиз синтезирует гормоны, которые дают команду вырабатывать сперматозоиды и поддерживают соответствующий уровень тестостерона в организме.

3. Снижение полового влечения, развитие эректильной дисфункции.
Чтобы наступила беременность, семенная жидкость должна попасть в репродуктивные пути женщины. Для этого необходима адекватная эрекция и полноценная эякуляция.

Это сложные процессы, которые обеспечиваются слаженной работой многих систем организма. Достаточно выведение из работы любого одного фактора, чтобы оплодотворение стало невозможным. Либидо, эрекция и эякуляция – важные компоненты для наступления беременности у партнерши.

4. Нарушение способности мужских гамет к оплодотворению яйцеклетки.

У многих больных со сниженной функцией почек обычные дозы колхицина способны вызывать колхициновую мионевропатию, которая часто остается нераспознанной. Поражение скелетных мышц обычно происходит в большей степени, чем поражение периферических нервных волокон, и выражается в слабости проксимальных мышц и повышении сывороточной кретинкиназы.

Отмена колхицина способствует ремиссии этих симптомов в течение нескольких недель, причем разрешение невропатического компонента происходит медленнее. Исследование проксимальной мускулатуры обнаруживает заметную патологическую спонтанную активность, но само состояние поначалу обычно ошибочно диагностируется как полимиозит или уремическая миопатия.

Анализ источников убеждает в том, что нарушенная функция почек является первичным фактором риска для развития колхициновой мионевропатии, и корректировка дозировки колхицина рекомендуется как первоочередное мероприятие.

https://www.youtube.com/watch?v=ytdev

Имеются данные о том, что колхициновая мионевропатия может возникать и у людей с нормальной функцией почек.

Больной с нормально функционирующими почками, но со скомпрометированной алкоголем печенью, заболел необычной мионевропатией, получив лишь короткий курс колхицина. Этот больной принимал так же толбутамид, являющийся ингибитором активности ферментов микросом, и это может быть причиной усиления токсичности колхицина.

У юноши, страдающего периодической болезнью (семейной средиземноморской лихорадкой), функции почек и печени которого были вполне нормальными, после лечения колхицином развилась токсическая миопатия. Симптоматика миопатии уменьшилась после отмены колхицина, но после возобновления его приема произошло и обострение миопатии.

Описывалось так же возникновение рабдомиолиза.

Колхицин при определенных условиях может угнетать сперматогенез. Исследования на животных показали, что в высоких дозах он может блокировать сперматогенез и вызывать азооспермию. Клиническая практика, однако, говорит о том, что мужское бесплодие не является закономерным исходом лечения колхицином и связана не с лекарством, но с имеющимся заболеванием.

Кроме того, хотя колхицин не рекомендован во время первого триместра беременности, он может улучшить способность к зачатию у женщин, болеющих периодической болезнью; результаты наблюдения таких женщин, принимавших колхицин во время зачатия и беременности, выглядят обнадеживающе.

Колхицин является субстратом для P-гликопротеина и цитохрома P450 изоэнзима CYP3A4. Ингибиторы перечисленных могут повышать концентрацию колхицина в плазме и способствовать высокой токсичности; опасные для жизни и даже летальные случаи зафиксированы при назначении совместно с колхицином кларитромицина (Clarithromycin), эритромицина (Erythromycin), циклоспорина (Ciclosporin), блокаторов кальциевых каналов, напр.

верапамила (Verapamil) и дилтиазема (Diltiazem). Если лечение ингибитором P-гликопротеина или ингибитором CYP3A4 действительно необходимо, то дозировка колхицина нуждается в коррекции, если почки и печень больного функционируют хорошо, в противном случае таких комбинаций надо избегать.

Случаи появления миопатии и рабдомиолиза отмечены у тех, кто вместе с колхицином принимал статины, фибраты, циклоспорин (Ciclosporin) или дигоксин (Digoxin).

Тиазидовые диуретики могут повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови и нарушать активность колхицина.

Колхицин может препятствовать всасыванию витамина B12.

Токсическое действие на мускулатуру — известное свойство колхицина и статинов. Понятно, что при совместном использовании степень риска возрастает, особенно у лиц с нарушенной функцией почек. Острая миопатия отмечалась у больных, страдавших заболеваниями с хроническими нарушениями функции почек и принимавшими при этом колхицин вместе с флювастатином, правастатином, симвастатином;

описан так же больной нефротическим синдромом, но с нормальной функцией почек, у которого развился рабдомиолиз после назначения ему аторвастатина на фоне длительного лечения колхицином. Еще один больной с нормальной функцией почек продемонстрировал развитие миопатии примерно в такой же ситуации, но добавленным препаратом был ловастатин.

Поскольку многие статины метаболизируются цитохромом P450 изоэнзима CYP3A4, как и колхицин, соответственно возникло и предположение о том, что механизм токсического действия у этих веществ одинаков. Однако, флювастатин и правастатин разлагаются другими изоэнзимами.

Описано возникновение тетрапареза у больного, который принимал колхицин с верапамилом. Этот случай расценен как проявление взаимодействия с увеличением концентрации колхицина в сыворотке и в ликворе.

При совместном использовании колхицина и циклоспорина необходима осторожность. Миопатии или рабдомиолиз могут возникать особенно у лиц после операции трансплантации органов или при почечной недостаточности.

Едва не закончился летальным исходом случай возникновения колхициновой интоксикации у 8-летней девочки, болевшей периодической болезнью и ежедневно выпивавшей большое количество грейпфрутового сока.

Имеются наблюдения летальных или близких к ним случаев интоксикации колхицином при назначении совместно с ним кларитромицина или эритромицина. Вообще, по данным анализа, проводившегося FDA, примерно в половине смертельных исходов, связанных с приемом терапевтических доз колхицина, больные принимали еще и кларитромицин.

Ретроспективный анализ 116-и больных, одновременно получавших оба препарата, ясно показал, что при этом происходит увеличение токсичности колхицина (особенно у больных с нарушением выделительной функции почек). Поэтому эти два препарата не должны назначаться совместно.

(создана: 2011-02-16 00:38:25, дополнена: 2014-04-09 21:49:03)

Колхицин, как и другие алкалоиды винка (например винбластин), оказывает токсическое действие на микротрубочки. Препарат образует димеры с тубулином, что вызывает предотвращение сборки субъединиц тубулина в микротрубочки.

Это в свою очередь приводит к подавлению митоза клеток в метафазе (Р. А. В. Кеаlеrs и G. B. Mason, 1981; L. Wilson и соавт., 1974). Нарушение сборки микротрубочек в лейкоцитах ведет к ингибиции подвижности, хемотаксиса, прилипания лейкоцитов, предотвращает их диапедез в зону воспаления (C. A. Dinarello и соавт., 1976).

К другим противовоспалительным эффектам колхицина относятся подавление высвобождения гистамина из гранул тучных клеток, синтеза хемотаксических факторов лейкоцитами, в том числе ЛТВ4  (Reibman и соавт.,   1986; Y.

Ouyang и соавт.,   1989).  Колхицин подавляет секрецию иммуноглобулинов, что коррелирует с обнаружением ультраструктурных изменений в аппарате Гольджи и эндоплазматическом ретикулуме (J. C. Antoine и соавт., 1986).

По сравнению с НПВС колхицин обладает низкой общей противовоспалительной активностью. В экспериментальных исследованиях было показано, что колхицин в отличие от НПВС не подавляет развитие реакции Артюса и существенно не влияет на развитие отека, индуцированного каррагенином.

Один из основных механизмов действия колхицина связан с влиянием на взаимодействие лейкоцитов и ЭК. Колхицин замедляет перекатывание (rolling) лейкоцитов вдоль эндотелиальной выстилки микрососудов (H.

Asako и соавт., 1992), что связывают со способностью препарата ингибировать экспрессию на мембране лейкоцитов и межклеточных молекул адгезии-1 (IСАМ-1) на поверхности эндотелиальных клеток и Е-селектинзависимое прилипание нейтрофилов к ЭК (Molad и соавт., 1992).

Побочные эффекты

• тошнота, рвота диарея
• боли в животе

• локальное
• повреждение вены (при в/в)

• геморрагический гастроэнтерит
• апластическая анемия
• ДВС-синдром
• неврологические нарушения
• миопатия
• печеночная недостаточность
• острая почечная недостаточность
• некроз тканей

• алопеция
• стоматит
• азоспермия
• аменорея

У больных подагрой введение полной терапевтической дозы колхицина (1 мг 4-6 раз в день) в 80% случаев вызывает желудочно-кишечные нарушения, включая боли и спазмы в животе, диарею, реже тошноту и рвоту. Частота этих проявлений ниже при внутривенном введении препарата.

При длительном профилактическом применении низких доз колхицина (1 мг/день) побочные эффекты, как правило, развиваются через несколько месяцев или лет. Наиболее частыми являются лейкопения, апластическая анемия, миопатия, выпадение волос.

Миопатия проявляется проксимальной мышечной слабостью, часто сочетается с увеличением уровня КФК. После отмены препарата наблюдается быстрое исчезновение мышечных симптомов и нормализация лабораторных показателей.

Наиболее частые побочные эффекты перорального приема колхицина связаны с действием на желудочно-кишечный тракт и антимитотическим действием (отрицательное влияние на деление клеток). Первыми симптомами токсического действия колхицина обычно бывают жидкий стул, тошнота и рвота, боли в животе.

Их появление должно стать сигналом к отмене колхицина или к уменьшению его дозы. Если этого не сделать или, даже наоборот, увеличить дозу, то диаррея может стать профузной, возможно появление желудочно-кишечных кровотечений, на коже может появиться сыпь, а со стороны печени и почек — свидетельства их поражения.

Признаки острой передозировки перорального колхицина часто появляются по истечении 6 часов после приема лекарства. Первыми признаками бывают чаще тошнота и рвота с жидким стулом, жжение в глотке, желудке, а так же жжение кожи.

Понос может быть очень сильным, принимать геморрагический характер, вести к дегидратации, гипотензии и шоку. Множественное поражение органов проявляется признаками интоксикации ЦНС (спутанность сознания, делирий, иногда кома), угнетения деятельности костного мозга, поражения клеток печени, мышц, нервов;

респираторного дистресса, поражения миокарда и почек. Описано появление реакции, похожей на токсический эпидермальный некроз; в течение 10 дней может появиться алопеция, лейкоцитоз (возвратного типа), стоматиты.

При лечении острого отравления или передозировки колхицина надо не забывать о возможности отсроченного развития симптомокомплекса. Необходимо сделать промывание желудка (желательно в течение первого часа), большое количество активированного угля внутрь.

Реже, чем признаки поражения органов желудочно-кишечного тракта, могут обнаруживаться симптомы угнетения функций костного мозга с агранулоцитозом, тромбоцитопенией, апластической анемией, а так же периферическая невропатия, миопатия, сыпи, признаки диссеминированного внутрисосудистого свертывания, алопеция. Описано возникновение панцитопении с летальным исходом.

Побочное действие внутривенного пути введения колхицина характеризуется сердечными аритмиями или местными реакциями (тромбофлебиты, невриты). При попадании вещества под кожу могут возникать некрозы.

Гормоны тимуса

В настоящее время получено в чистом виде и охарактеризовано несколько гормонов тимуса или их синтетических фрагментов, пригодных для клинического применения (E. M. Veys и соавт., 1992).

Основные иммунологические свойства препаратов тимуса представлены в обзоре T. L. K. Low и A. L. Goldstein (1984) и заключаются в первую очередь в иммуностимулирующей активности, продемонстрированной как in vivo, так и in vitro.

Для лечения заболеваний человека за рубежом использовано 2 гормона тимуса — тимопоетин или его синтетический фрагмент (тимопентин) и тимулин.

Тимопоетин — полипептид, состоящий из 49 аминокислот. Пентамерный пептид — тимопентин (Arg-Lys-Asp-Val-Tyr) (ТР-5), соответствующий остаткам тимопоетина в положении между 32-36 аминокислотами, сохраняет биологическую активность нативной молекулы (Goldstein и соавт., 1979).

В серии открытых и контролируемых испытаний ТР-5 при РА было показано, что внутривенное введение (в течение 10 мин.) этого препарата в дозе 50 мг 3 раза в неделю приводит к достоверному, по крайней мере кратковременному (3 нед.

Тимулин — вещество, изолированное в начале из сыворотки свиньи, а затем — человека, имеет следующую аминокислотную последовательность: Glu-Ala-Lys-Ser-Glu-Gly-Ser-Asn. Синтезированный на этой основе пептид имеет биологическую активность, аналогичную таковой нативного препарата.

Проведено 2 двойных слепых контролируемых исследования тимулина при РА. В одном из них тимулин в дозе 1 или 5 мг либо плацебо (2-3 раза в неделю) вводили 49 больным РА. Тимулин в дозе 5 мг был достоверно эффективнее плацебо в отношении таких параметров активности РА, как индекс Ричи, сила сжатия кисти, индекс Ли и возможность снижения дозы ГК.

Таким образом, эффективность препаратов тимуса в лечении РА не доказана. Положительным свойством этих препаратов является практическое отсутствие побочных эффектов. Имеются данные о том, что сочетанное применение МТ и препарата тимуса (тактивин) позволяет несколько повысить эффективность лечения больных
РА (Р. М. Балабанова, 1994).

Е.Л. Насонов

Внутривенный путь введения колхицина сопряжен с риском серьезных и фатальных побочных эффектов. В альтернативной медицине колхицин используется при болях в пояснице, хотя нет разрешения использовать его в таких случаях ни внутрь, ни парентерально.

https://www.youtube.com/watch?v=https:accounts.google.comServiceLogin

К февралю 2008 г. FDA было известно примерно о 50 эпизодах возникновения побочных реакций в подобных случаях, 23 из которых закончились трагически. Три из них были связаны с тем, что в связи с ошибками изготовления препарата количество колхицина на единицу веса в нем в 8 раз превышало обозначенное на упаковке.