Сочетание дгпж с хроническим простатитом

Доброкачественная гиперплазия (ДГПЖ) и хронический простатит (ХП) являются наиболее частыми заболеваниями предстательной железы у мужчин старше 50 лет [Berry S.J., Coffey D.S., Walsh P.C., Ewing L.L., 1984].
Предстательная железа является органом–мишенью для тестостерона. Наибольшей андрогенной активностью в отношении пролиферации простатических клеток обладает метаболит тестостерона – дегидротестостерон (ДГТ), образующийся в предстательной железе под влиянием фермента 5a–редуктазы [Bayne C.W. et al., 1999, Oesterling J,E. et al., 1991, Paubert–Braquet M. et al., 1997]. Дисбаланс половых гормонов в процессе старения мужского организма является доказанным фактором развития рака предстательной железы [Jenster G., 1999]. Общие этиологические факторы предопределяют частое сочетание доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы.
Симптомы нижних мочевых путей, возникающие при доброкачественной гиперплазии и хроническом воспалении предстательной железы, зачастую маскируют манифестацию злокачественного процесса. В соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации урологов мужчинам старше 50 лет обязательно исследуется уровень простатического специфического антигена в крови, способствующий раннему выявлению рака предстательной железы (РПЖ).
Значения ПСА крови от 4 до 8 нг/мл могут обнаруживаться как при злокачественной опухоли, так и при доброкачественной гиперплазии предстательной железы и сопутствующем хроническом простатите. Врач находится в еще более затруднительном положении, если не обнаруживаются признаки РПЖ при пальцевом ректальном исследовании, УЗИ и МРТ предстательной железы. Окончательная дифференциация заболеваний базируется на результатах гистологического исследования биопсийного материала.
Собственный опыт клиники урологии РГМУ показал целесообразность проведения предварительной терапии ДГПЖ и ХП перед выполнением пункционной биопсии предстательной железы. Планируя настоящее исследование, мы попытались проследить корреляцию динамики уровня ПСА крови и результатов клинического обследования в ходе лечения с данными гистологического исследования биоптатов предстательной железы у больных с ДГПЖ и ХП при подозрении на РПЖ.
В качестве базовой терапии нам представлялось перспективным применение препарата «Простамол Уно» и a1–адреноблокатора тамсулозин, клиническая эффективность которых у больных с ДГПЖ и ХП была продемонстрирована ранее рядом клинических исследований.
«Простамол Уно» является фитостероловым экстрактом плодов Serenoa repens. В качестве наиболее вероятных фармакологических механизмов воздействия фитостеролов рассматривается ингибирование изоформ 1 и 2 типов 5a–редуктазы и ингибирование связывания дигидротестостерона с цитозолевыми рецепторами андрогена в клетках простаты [Bayne C.W. et al., 1999, Di Silverio F. et al., 1998, Plosker G.L., Brogdan R.N., 1996], что чрезвычайно важно, принимая во внимание андрогенозависимый характер роста предстательной железы [Jenster G., 1999].
К возможным дополнительным механизмам воздействия липидостероловых экстрактов Serenoa repens можно отнести: ингибирование роста простаты посредством связывания пролактина с рецепторами в железе, антиэстрогенный эффект [Plosker G.L., Brogdan R.N., 1996]. Подавление пролиферации эпителиальных клеток простаты (показано снижение уровня эпидермального фактора роста in vivo у мужчин с ДГПЖ после 3 месяцев лечения [Di Silverio F. et al., 1998], подавление базального фактора роста [Paubert–Braquet M., 1997]). Противовоспалительное и противоотечное действие путем ингибиции синтеза простагландинов [Paubert–Braquet M., 1997], метаболитов 5–оксигеназы и арахидоновой кислот в предстательной железе, активных кислотных радикалов в нейтрофилах человека [Plosker G.L., Brogdan R.N., 1996].
Тамсулозин является селективным a1–адреноблокатором, эффективность которого как при ДГПЖ, так и при ХП неоднократно представлена в современной литературе с позиции доказательной медицины. a–адренорецепторы в значительном количестве сосредоточены в области шейки мочевого пузыря и предстательной железы, и их активность определяет тонус гладких мышц в этой области [S.A. Award, J.W. Downie, 1977; P.J. Donker et al., 1972]. a–адреноблокаторы подавляют этот динамический гладкомышечный компонент, что имеет результатом снижение сопротивления уретры и увеличение объемных показателей потока мочеиспускания [M. Caine et al., 1976; R.J. Krane, C.A. Olsson, 1973].
В отличие от синтетических ингибиторов 5a–редуктазы экстракты Serenoa repens и a–адреноблокаторы не влияют на концентрацию сывороточного ПСА [Bayne C.W. et al., 1991], что позволяет контролировать ПСА на фоне комбинированной терапии этими препаратами.
Материалы и методы
В период 2002–2004 гг. в клинике урологии РГМУ наблюдались 36 больных с ДГПЖ и ХП, имевших подозрение на РПЖ по результатам анализа крови на ПСА. Возраст больных – от 54 до 69 лет.
Симптомы нижних мочевых путей имели место у всех 36 мужчин: затрудненное мочеиспускание вялой струей мочи и ночную поллакиурию от 2 до 5 раз (в среднем 3,6 мочеиспусканий за ночь). 8 больных ощущали неполное опорожнение мочевого пузыря, 7 – императивные позывы к мочеиспусканию. 24 больных испытывали дискомфорт и ощущение «тяжести» в промежности, а также симптомы простатореи: слизистые выделения из уретры по утрам и/или при дефекации, характерные для конгестивного простатита. Симптоматика по шкале I–PSS оценивалась в пределах 6–19 баллов (в среднем – 16 баллов), индекс QOL = 3–5 (в среднем – 4).
При урофлоуметрии максимальная скорость мочеиспускания в группе больных составляла от 8 до 15,5 мл/с. По данным УЗИ у 8 больных было обнаружено от 60 до 120 мл остаточной мочи после мочеиспускания (в среднем – 90 мл) (табл. 1). Объем предстательной железы варьировал от 54,7 до 78 см3, в среднем – 66,4 см3. При этом объем аденоматозных узлов составлял 20,3–25 см3, а собственно простатической ткани – 33,5–40,5 см3. Ультразвуковая картина застойного воспаления в предстательной железе выглядела достаточно типично: неоднородность периферических отделов предстательной железы за счет мелкосотового рисунка со снижением васкуляризации по данным допплерографии.
В исследование были включены больные, не имевшие признаков РПЖ по данным пальцевого ректального исследования, УЗИ и МРТ предстательной железы.
Уровень сывороточного общего ПСА в группе исследуемых больных составлял от 4,6 до 12,1 нг/мл. Соотношение уровня свободного ПСА к общему в 22 наблюдениях было более 15% (соответствовало норме), в остальных 14 наблюдениях – менее 15%.
Повышение уровня лейкоцитов в секрете предстательной железы и/или моче было зарегистрировано у 24 из 36 больных, обнаружение патогенной микрофлоры – у 6 больных.
Первым этапом лечения всем 36 больным был проведен 14–дневный курс антибактериальной терапии. 6 больным с обнаруженной микрофлорой в анализах секрета простаты и/или мочи антибактериальный препарат подбирался с учетом чувствительности микрофлоры: в 5 наблюдениях – из группы цефалоспоринов, в 1 – из группы фторхинолонов. Остальные 30 больных получали превентивно ципрофлоксацин по 1000 мг в сутки.
Контрольное обследование после 14–дневного курса антибактериальной терапии включало анализы мочи и секрета предстательной железы, анализ крови на ПСА и УЗИ предстательной железы.
Последующее лечение, проведенное всем 36 больным, предусматривало комбинацию a–адреноблокатора (тамсулозин) и фитостеролового препарата (Простамол Уно) в течение 6 недель. Предполагалось, что, помимо устранения симптомов ДГПЖ, тамсулозин должен улучшить дренирование протоков предстательной железы, а Простамол Уно – оказать противовоспалительное и противоотечное действие.
После проведенного лечения все вышеперечисленные исследования были повторены всем 36 пациентам с последующим выполнением пункционной биопсии предстательной железы и гистологического исследования 27 больным.
При отсутствии данных за рак предстательной железы в гистологических результатах, и сохранении клинической симптоматики, прием тамсулозина и Простамола Уно продолжался в течение 3–6 месяцев с регулярным контролем уровня ПСА крови и УЗИ предстательной железы.
Результаты
Двухнедельный курс антибактериальной терапии привел к уменьшению симптомов мочевых путей у 10 больных (27,8%), сопровождавшемуся улучшением результатов анализов мочи и секрета предстательной железы. Снижение уровня общего ПСА на 1,5–2 нг/мл было отмечено у 9 больных (25%), с одновременным улучшением соотношения свободного/общего ПСА.
Обследование 36 больных после 3–х недельного лечения тамсулазином и Простамолом Уно показало следующее: уровень общего ПСА нормализовался у 14 из 36 больных (38,9%), сохранение значений ПСА более 4 нг/мл наблюдалось у 22 мужчин (61,1%).
Последующее гистологическое исследование обнаружило рак предстательной железы в биоптатах 11 из 22 больных с повышенным уровнем ПСА крови (табл. 2).
Простатическая интраэпителиальная неоплазия в сочетании с ДГПЖ и ХП была обнаружена у 9 больных: 4 – с нормальными и 5 – с повышенными значениями ПСА крови.
В остальных 7 наблюдениях гистологическая картина соответствовала ДГПЖ и ХП.
Анализ корреляции динамики значений сывороточного ПСА и клинико–лабораторных показателей у больных с ДГПЖ и ХП показал следующее. Нормализация уровня общего ПСА крови у 14 больных сопровождала улучшение клинической картины (табл. 1).
В этой группе мужчин уменьшилась выраженность симптомов нижних мочевых путей (с 15 до 9,6 баллов по шкале IPSS), количество остаточной мочи (в 2,6 раза), нормализовались лабораторные показатели мочи и секрета простаты. Максимальная скорость мочеиспускания увеличилась в среднем на 45,5%.
Показательно, что уменьшение среднего значения объема предстательной железы на 12,3% в этой группе больных произошло за счет объема собственно железы, но не аденоматозных узлов, размер которых остался стабильным. Данные УЗИ продемонстрировали преимущественно редукцию воспалительного отека и опорожнение ацинусов простаты под действием комбинированной терапии.
Полученные результаты позволили объяснить нормализацию уровня общего ПСА в крови больных ДГПЖ и ХП в первую очередь за счет купирования воспаления в предстательной железе, что подтвердилось данными гистологического исследования.
Сходную положительную динамику симптомов и данных контрольного обследования продемонстрировали 22 больных, у которых к завершению курса лечения сохранялось повышенное значение ПСА крови (табл. 3).
Клинический эффект действия препарата «Простамол Уно» и антибактериальной терапии заключался в субъективном улучшении качества мочеиспускания у 14 из 22 больных (63,6%). Ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря прекратилось у 3 из 4 больных, и у 1 стало возникать значительно реже. Среднее значение I–PSS уменьшилось на 6 баллов (35,3%). Максимальная скорость мочеиспускания увеличилась в среднем на 33,3%.
Как и в предшествующей группе, было отмечено уменьшение объема предстательной железы в среднем на 8,9%, преимущественно за счет уменьшения отека простаты.
Нормализация анализов мочи и секрета предстательной железы у 7 больных свидетельствовала о купировании воспалительного процесса.
Закономерно, что сохранение повышенных значений сывороточного ПСА у больных этой группы нашло объяснение в результатах гистологического исследования, диагностировавших рак предстательной железы в каждом втором наблюдении.
Обсуждение
Повышение уровня ПСА в крови не всегда свидетельствует о злокачественном поражении. Увеличение значения общего сывороточного ПСА может наблюдаться при больших размерах ДГПЖ, особенно в сочетании с воспалительным процессом. H. Lepor (1989) продемонстрировал, что 1 г ткани гиперплазированной предстательной железы продуцирует 0,35 нг/мл ПСА. Нетрудно посчитать, что при массе железы 11,8 г значение ПСА крови выйдет за пределы нормативных значений, составляя 4,13 нг/мл.
Данные послеоперационных морфологических исследований у больных с уровнем ПСА свыше 4 нг/мл зарегистрировали рак предстательной железы в 30,6% наблюдений. В остальных случаях повышение ПСА являлось следствием воспаления, или простатической интраэпителиальной неоплазии [M. Brawer et al., 1993].
Настоящее исследование продемонстрировало нормализацию уровня ПСА крови у 14 из 36 больных (38,9%) ДГПЖ и ХП, получавших комбинированное лечение a–адреноблокатором тамсулозином и фитостероловым препаратом «Простамол Уно» в сочетании с антибактериальной терапией. Известно, что растительные производные (равно как и a–адреноблокаторы) не влияют на уровень сывороточного ПСА. Поэтому полученный эффект можно объяснить исключительно с точки зрения терапевтического действия выбранных препаратов. Подтверждением тому явилось уменьшение клинико–лабораторных признаков воспаления в предстательной железе у наблюдаемых больных. Последующие гистологические исследования не обнаружили злокачественного поражения предстательной железы у 16 из 27 пациентов, подвергнутых биопсии предстательной железы.
Полученные данные указывали на воспалительно–обусловленный характер исходного повышения уровня ПСА в крови обследованных мужчин. Клиническая картина определялась в большей мере конгестивными, нежели инфекционными факторами. Резонно, что эффект комбинированной терапии тамсулозином и фитостероловым препаратом (Простамол Уно) был выше, чем результат предварительного антибактериального лечения. Контрольные УЗ исследования показали уменьшение объема собственно ткани предстательной железы за счет адекватного дренирования и уменьшения отека ткани при стабильных размерах аденоматозных узлов.
В то же время, у 22 больных ДГПЖ и ХП, получавших аналогичную терапию, уровень ПСА крови после лечения сохранялся свыше 4 нг/мл, несмотря на значительное улучшение клинической симптоматики и результатов обследования. Последующее обследование зарегистрировало у 11 из них рак предстательной железы, у 5 – простатическую интраэпителиальную неоплазию.
Таким образом, клинический эффект лечения был достигнут у 28 больных (77,7%) с ДГПЖ и ХП, в том числе у 2 – с сопутствующим РПЖ. Однако только у половины из них клиническое улучшение сопровождалось нормализацией значений ПСА крови, что определяло повышенную онкологическую настороженность. Для 22 из 36 наблюдаемых больных пункционная биопсия предстательной железы с последующим гистологическим исследованием осталась единственным объективным методом дифференциальной диагностики заболеваний предстательной железы.
Заключение
Проведенное исследование продемонстрировало выраженный клинический эффект комбинированного лечения a–адреноблокатором (тамсулозин) и растительным препаратом (Простамол Уно) в сочетании с антибактериальной терапией у больных с ДГПЖ и ХП. Полученные данные свидетельствовали о целесообразности проведения подобной терапии у больных с повышением уровня ПСА крови свыше 4 нг/мл. Нормализация показателей ПСА после лечения свидетельствовала в пользу доброкачественного характера заболевания предстательной железы, подтвержденного гистологическими исследованиями.

Литература
1. Bayne CW, Donnelly F, Ross M, Habib FK. Serenoa repens (Permixon): a 5alpha–reductase types 1 and 2 inhibitor – new evidence in a coculture model of BPH. Prostate 1999, 40: 232–241.
2. Berry SJ, Coffey DS, Walsh PC, Ewing LL. The development of human benign prostatic hyperplasia with age. J. Urol. 1984, 132: 474–479.
3. Brawer M.K., Beatie J., Wener M.H., et al., //J. Urol., 1993, v. 150:106–109.
4. Champault G, Patel JC, Bonnard AM. A double–blind trial of an extract of the plant Serenoa repens (Permixon) in benign prostatic hyperplasia. Br J Clin Pharmacol 1984, 18: 461–462.
5. Denis L et al (eds). Proceedings of the 4th International Consultation on BPH. Paris, 1997.
6. Descotes JL, Ramdeaud JJ, Deschaseaux P, Faure G. Placebo–controlled evaluation of the efficacy and tolerability of Permixon in benign prostatic hyperplasia after exclusion of placebo responders. Clin Drug Invest 1995, 9: 291–297.
7. Di Silverio F et al. Effects of long–term treatment with Serenoa repens (Permixon) on the concentrations and regional distribution of androgens and epidermal growth factor in benign prostatic hyperplasia. Prostate 1998, 37: 77–83.
8. Jepsen JV, Bruskewitz RS. Comprehensive patient evaluation for benign prostatic hyperplasia. Urology 1998, 51(4A): 13–18.
9. Jenster G. The role of the androgen receptor in the development and progression of prostate cancer. Semin Oncol 1999, 9: 151–155.
10. Lepor H., Kimball A.W., Walsh P.C., //J. Urol., 1989, v. 141:82–84.
11. Oesterling JE. The origin and development of benign prostatic hyperplasia. An age–dependent process. J. Androl 1991, 12: 348–355.
12. Paubert–Braquet M, Mencia Huerta JM, Cousse H, Braquet P. Effect of the lipidic lipidosterolic extract of Serenoa repens (Permixon) on the ionophore A23187–stimulated production of leukotriene B4 (LTB4) from human polymorphonuclear neutrophils. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1997, 57: 299–304.
13. Plosker GL, Brogdan RN. Serenoa repens. Drugs and Aging 1996, 9 (5): 379–395.
14. S.A. Awad, J.W. Downie. Sympathetic dyssynergia in the region of the external sphincter: a possible source of the lower urinary tract obstruction. J. Urol. 1977, vol. 118, p. 636–640.
15. P.J. Donker, F. Ivanovichi, E.L. Noach. Analyses of the urethral pressure profile by means of electromyography and the administration of drugs. Br. J. Urol. 1972, vol. 44, p. 180–193.
16. M. Caine, A. Pfau, S. Perlberg. The use of alpha–adrenergic blockers in benign prostatic obstruction. Br. J. Urol. 1976, vol. 48, p. 225.
17. R.J. Krane, C.A. Olsson. Phenoxybenzamine in neurogenic bladder dynfunction. I. A theory of micturirion. J. Urol. 1973, vol. 110, p. 650–656.