Serenoa repens при простатите

Введение

При назначении терапии аденомы предстательной железы (ПЖ) у пациентов с симптомами нижних мочевыводящих путей (СНМП) на фоне доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) выделяются несколько краткосрочных и долгосрочных целей. К краткосрочным относятся устранение СНМП, улучшение скорости мочеиспускания, а также улучшение качества жизни. Долгосрочными целями являются стойкое улучшение симптоматики, профилактика прогрессирования заболевания, поддержание достигнутой скорости мочеиспускания, уменьшение объема ПЖ и, конечно же, снижение риска возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства [1, 2].

Разработанные схемы консервативного лечения ДГПЖ достаточно хорошо изучены, возможные побочные эффекты проанализированы, тем не менее некоторые аспекты терапии, например профилактика, остаются дискутабельными. Феномен нон-респондеров, которые не отвечают на проводимую терапию или отказываются от нее, также остается открытым. Чаще всего эти пациенты прекращают принимать препараты ввиду ярко выраженных побочных эффектов, недостаточной эффективности, а также невозможности применения данных групп препаратов из-за их приема по поводу других сопутствующих заболеваний. Наиболее часто возникновение побочных эффектов связано с действием α-адреноблокаторов, особенно у пациентов с отягощенным соматическим статусом. Так, например, при лечении гипертонической болезни тамсулозин усиливает эффект гипотензивной терапии и провоцирует ортостатические коллапсы. В сочетании комплексной терапии с ингибиторами фосфодиэстеразы также возможно возникновение ортостатической гипотензии. Известным побочным действием α-адреноблокаторов является нарушение сексуальной функции в виде ретроградной эякуляции, что вносит существенный дискомфорт в жизнь многих пациентов [3]. Нежелательные эффекты свойственны и второй, наиболее известной группе препаратов – ингибиторам 5α-редуктазы, которые чаще всего влияют на сексуальную функцию, снижая либидо, вызывая эректильную дисфункцию (ЭД) и, реже, нарушения эякуляции или уменьшение объема спермы [4-6].

Патогенетические механизмы ДГПЖ

На данный момент существует несколько теорий патогенеза ДГПЖ: увеличение активности фермента 5α-редуктазы [7, 8]; дефицит тестостерона и дисбаланс соотношения «тестостерон/эстрогены» [9]; влияние гормонов и факторов роста, усиливающие пролиферацию клеток, в частности инсулина и инсулиноподобного фактора роста [10-13]; хроническое нарушение кровоснабжения ПЖ [14]; дефицит витамина D и нарушение его антипролиферативной регуляции апоптоза и ангиогенеза [15]; нарушенный уровень гормонов щитовидной железы [16]; мужской гипогонадизм [17, 18].

Процесс инициации и прогрессии пролиферативной активности ткани ПЖ может сильно усугубляться под действием некоторых сопутствующих заболеваний, таких как ожирение, инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром [19].

Cопутствующие ДГПЖ ирритативные нарушения мочеиспускания связывают с андрогенным дефицитом и хронической ишемией тазовых органов [20].

Воздействие на различные звенья патогенеза составляет основу успешной медикаментозной терапии. Важной задачей профилактической терапии ДГПЖ являются предотвращение прогрессии роста аденомы, развития острой задержки мочи и воспалительных изменений в ПЖ. Выделяют несколько маркеров риска прогрессии ДГПЖ: возраст старше 50 лет, тяжесть СНМП, снижение скорости мочеиспускания (Qmax), объем ПЖ (>30 мл), уровень простат-специфического антигена (ПСА) >1,5 нг/мл. К возникновению СНМП приводят несколько патофизиологических факторов: трофический, гормональный, рецепторный, сосудистый, иммунный, воспалительный, уродинамический, а также фактор повышенной активности вегетативной нервной системы [21-23].

Говоря о трофическом факторе прогрессии, считают, что при обнаружении пролиферативных центров I, II, III стадии пролиферативной активности консервативная терапия ингибиторами 5α-редуктазы будет эффективна, т. к. сохраняется субстрат для действия этой группы препарата, но при этом высок риск рецидива после трансуретральной резекции, а при выявлении IV и V стадии следует отдать предпочтение оперативному вмешательству, т. к. при нем расширяется просвет уретры и резецируется большое количество перерастянутых атрофичных ацинусов в сохраняемой части железы [24].

Немаловажным фактором прогрессирования ДГПЖ является постоянное активное влияние андрогенов на ее функциональную ткань. Постоянная стимуляция андрогеновых рецепторов при прогрессии ДГПЖ необходима для роста и функции ткани ПЖ, путем трансактивации домена, который закодирован в первом экзоне гена АР (Xq 11-12) [25-27]. При исследовании полиморфизма генов, кодирующих 5α-редуктазу 2 типа (SRD 5A1 и SRD 5 A2), было установлено, что имеется тесная взаимосвязь между выраженностью полиморфизма генов, объемом ДГПЖ, эффективностью проводимой антиандрогенной терапии и концентрацией половых гормонов и их метаболитов [28, 29]. Известно, что α1-адренорецепторы непосредственно принимают участие в процессе действия внутриклеточных эффекторов, которые влияют на объем и тонус гладкомышечных элементов ПЖ, что объясняет явный результат их активации [30].

Особенностью иммунных факторов прогрессии заболевания является то, что они формируют порочный круг. Происходит активация иммунных клеток, которые продуцируют и выбрасывают в кровь провоспалительные цитокины, что приводит к увеличению воспалительных клеток. Воспалительная реакция ведет к повреждению эпителиальных и стромальных клеток, а затем к их пролиферации и чрезмерному производству внеклеточного матрикса, результатом которого становится запуск аутоиммунных процессов. Клинически это проявляется кальцификацией с обструкцией ацинусов, что помогает в диагностике при подозрении на воспаление ПЖ [31].

Терапия ДГПЖ

При ДГПЖ без ЭД наиболее эффективным вариантом лечения является комбинация α1-адреноблокатора и ингибитора 5α-редуктазы. При ДГПЖ с ЭД двух- и трехкомпонентная комбинация с включением ингибитора фосфодиэстеразы-5 обеспечивает существенное улучшение эректильной функции и СНМП, обусловленных ДГПЖ. Показано, что многокомпонентные схемы терапии не сопровождаются значимым увеличением частоты побочных реакций [32].

Среди средств, используемых для лечения ДГПЖ, препараты растительного происхождения занимают особое место. В наши дни активно исследуются средства на основе растительных экстрактов, которые считаются более щадящими и безопасными для применения у некоторых групп пациентов, вынужденных получать консервативную терапию в течение длительного времени. Наиболее известными такими препаратами являются экстракты Cucurbita pepo (семена тыквы), Hypoxis rooperi (южноафриканская звездная трава), Pygeum africanum (кора африканской сливы), Secale cereale (ржаная пыльца) и Serenoa repens (вееролистная пальма). Из вышеупомянутых растительных препаратов гексановый экстракт

S. repens оценивают как лекарственный препарат с признанной эффективностью и безопасностью [33].

Выделяют несколько возможных механизмов действия гексановых экстрактов S. repens, которые могут обусловливать применение данных лекарственных средств в лечении ДГПЖ. Они ингибируют синтез простагландинов в ПЖ; снижают секрецию глобулина, связывающего половой гормон в печени; обладают цитотоксическим влиянием на клетки ПЖ; оказывают блокирующее действие на андрогеновые рецепторы; ингибируют пролиферацию простатического эпителия, индуцированного факторами роста, а также уменьшают активность 5α-редуктазы [34]. Считается, что гексановые экстракты S. repens ингибируют синтез простагландинов и лейкотриенов за счет блокады каскада арахидоновой кислоты, снижают экспрессию различных генов, участвующих в воспалительном процессе, стимулируют экспрессию противовоспалительных факторов, уменьшают количество иммунных клеток (B-лимфоцитов и т. д.) и концентрацию интерлейкина1β, фактора некроза опухоли α. Гексановые экстракты S. repens оказывают действие не только на активность 5α-редуктазы, но и на различные фазы метаболизма андрогенов и тормозят связывание дигидротестостерона с андрогеновыми рецепторами, что объясняет его антиэстрогенный эффект, который, кроме того, еще обусловлен уменьшением количества эстрогеновых рецепторов в ПЖ и снижением стимуляции пролактином гиперпластических процессов [35].

Экстракт S. repens обладает свойствами блокатора α1-адренорецептора. Антихолинергические средства широко используются для лечения гиперактивного мочевого пузыря; следовательно, ингибирование мускариновых рецепторов может быть новым фармакологическим действием экстрактов на нижние мочевые пути для облегчения раздражающих и обструктивных симптомов дизурии при ДГПЖ и СНМП [36].

Клиническая эффективность препаратов S. repens базируется на процентном содержании свободных жирных кислот. Препаратом, содержащим наибольшее количество свободных жирных кислот, является гексановый экстракт

S. repens – Пермиксон («Пьер Фабр Медикамент Продакшн», Франция) (табл. 1) [37].

При этом доказана селективность его действия на клетки ПЖ [38]. Эксперимент in vivo показал, что Пермиксон является эффективным двойным ингибитором активности изофермента 5α-редуктазы в ПЖ. В отличие от других ингибиторов 5α-редуктазы Пермиксон индуцирует этот эффект, не оказывая влияния на способность клеток секретировать сывороточный ПСА, что позволяет продолжать использовать этот лабораторный показатель для онкоскрининга [39].

Опыты in vitro продемонстрировали, что почти все гены, связанные с воспалением, были экспрессированы на изначальном уровне в культивируемых клетках in vitro и первичных культурах (интерлейкин 6, CCL-5, CCL-2, циклооксигеназа 2 и индуцируемая NO-синтаза), а затем подавлены воздействием препарата Пермиксон, что подтверждает важное для клиницистов противовоспалительное действие [40, 41].

Было проведено большое количество краткосрочных и долговременных клинических исследований, изучавших точки действия препарата Пермиксон на разные элементы патогенеза ДГПЖ. В одном из долговременных клинических испытаний было задействовано 97 пациентов, которым проводили терапию препаратом Пермиксон (320 мг/день) или плацебо в течение 6 мес. В ходе исследования было показано, что в основной группе средняя выраженность воспаления и агрессивности достоверно снизилась с 1,55 на исходном уровне соответственно до 0,79 (р=0,001) и 0,87 (р=0,001) при последующей биопсии. В контрольной группе в среднем воспаление оценивалось в 1,44 балла при первой биопсии и 1,23 балла – при второй. Средняя оценка агрессивности составила 1,09 и 0,89 соответственно. Статистическая значимость не была обнаружена (р=0,09 и р=0,74). Среднее снижение всех показателей воспаления было статистически выше у пациентов, принимающих Пермиксон, по сравнению с контрольной группой. Иммуногистохимическое окрашивание показало значительное изменение экспрессии исследуемых антител у пациентов, которым проводили терапию препаратом Пермиксон, по сравнению с первой биопсией. В группе плацебо при второй биопсии не было обнаружено существенных

отличий [42].

В другом наблюдении, в ходе полугодового двойного слепого рандомизированного исследования эквивалентности, сравнивали эффект препарата Пермиксон

(320 м/день) с эффектом ингибитора 5α-редуктазы (финастерид, 5 мг/день) у 1098 мужчин с умеренной ДГПЖ с использованием шкалы IPSS (International Proe Symptom Score – Международная шкала оценки простатических симптомов) в качестве основного оценочного критерия. Оба препарата снизили показатель IPSS (-37% и -39% соответственно), субъективно улучшили качество жизни (на 38 и 41%) и увеличили пиковую скорость потока мочи (+25% и +30%; р=0,035). Финастерид заметно уменьшил объем ПЖ (-18%) и уровень ПСА в сыворотке (-41%); а Пермиксон улучшил симптомы с небольшим влиянием на объем (-6%) и без изменений уровня ПСА. В отношении препарата Пермиксон не было зафиксировано выраженных побочных эффектов [43].

Целью двойного слепого рандомизированного исследования F. Debruyne (2002) было оценить эквивалентную эффективность тамсулозина и препарата Пермиксон (n=704, IPSS>10) в течение года. При этом показатели анкет IPSS, QoL (Quality of Life – качество жизни) и Qmax при урофлоуметрии оценивали на исходном уровне и в течение 1 года. Объем ПЖ и ПСА измеряли в начале и в конце терапии. Анализ полученных результатов был выполнен для 542 пациентов (тамсулозин: n=273; Пермиксон: n=269). Через 12 мес. IPSS снизился на 4,4 балла в каждой группе, и никаких различий не наблюдалось ни в улучшении раздражающих, ни в улучшении обструктивных симптомов. Увеличение Qmax было одинаковым в обеих группах лечения (тамсулозин: +1,9 мл/с; Пермиксон: +1,8 мл/с). ПСА оставался стабильным, в то время как объем ПЖ немного уменьшился у пациентов, получавших Пермиксон. Это исследование продемонстрировало, что Пермиксон и тамсулозин эквивалентны при лечении СНМП у мужчин с ДГПЖ при долговременной терапии в течение года [44].

Подобное исследование (n=124, IPSS≥10) (2004) подтвердило эквивалентную эффективность препарата Пермиксон и тамсулозина. Через 12 мес. общий IPSS снизился на 7,8 у пациентов, принимавших Пермиксон, и на 5,8 (р=0,051) у принимавших тамсулозин; симптомы раздражения значительно улучшились (р=0,049): -2,9 против -1,9 с в пользу препарата Пермиксон уже через 3 мес., и эффект сохранялся до конца исследования (p=0,03) [45].

Долгосрочное исследование Y.A. Pytel et al. (2002) оценивало эффективность и переносимость препарата Пермиксон (320 мг/день) в течение 2 лет (n=155). В сроки 6, 12, 18 и 24 мес. оценивались состояние по шкале IPSS, качество жизни и половая функция, а также уродинамические и биологические показатели. IPSS и качество жизни значительно улучшались с каждым разом по сравнению с исходным уровнем. В конце лечения было отмечено значительное улучшение Qmax по сравнению с началом исследования. Размер ПЖ уменьшился. Сексуальная функция оставалась стабильной в течение первого года лечения и значительно улучшилась (р=0,001) в течение второго года. Уровень ПСА не менялся. Улучшение показателей эффективности началось через 6 мес. и сохранялось до 24 мес. Эти данные демонстрируют долгосрочную эффективность и переносимость препарата Пермиксон и подтверждают целесообразность его использования при неосложненной симптоматической ДГПЖ (табл. 2) [46].

Заключение

Подводя итоги множества проведенных исследований, следует упомянуть о метаанализе Vela-arrete, проведенном в 2018 г. и содержащем подробный обзор рандомизированных контролируемых исследований, в которых сообщается об эффективности и безопасности препарата Пермиксон. Анализ опирается на 27 исследований (с общим числом пациентов 5800), при этом 15 из них были клиническими рандомизированными и 12 – обсервационными. Основными критериями, представлявшими интерес, были СНМП. По результатам, представленным в данном обзоре, Пермиксон оказался значительно эффективнее, чем плацебо, для уменьшения проявления никтурии (взвешенная разность средних (ВРС) 0,64; 95% доверительный интервал (ДИ) -0,98- -0,31; p<0,001). По данным опросника IPSS, эффективность препарата Пермиксон была сопоставима с эффективностью тамсулозина (ВРС 0,57; 95% ДИ -0,27-1,42; p=0,18) и финастерида (ВРС 0,46; 95% ДИ -0,41-1,34; p=0,3). Отмечено увеличение Qmax, причем показатели урофлоуметрии указывают на бóльшую эффективность гексанового экстракта S. repens, чем плацебо (ВРС 2,75; 95% ДИ 0,57-4,93; p=0,01). Отмечен также сопоставимый эффект Пермиксона с тамсулозином (ВРС -0,02; 95% ДИ -0,71-0,66; p=0,95). При этом наблюдалось уменьшение объема ПЖ [47].

Сравнительные эффекты α-адреноблокаторов, ингибиторов 5α-редуктазы и гексанового экстракта S. repens указаны в таблице 2. Таким образом, α-адреноблокаторы наиболее быстро действуют на уменьшение СНМП, т. е. активно влияют на динамический компонент, а также начинают действовать быстрее других препаратов. Ингибиторы 5α-редуктазы наиболее выраженно уменьшают объем ПЖ. Гексановый экстракт S. repens, в отличие от α-адреноблокаторов и ингибиторов 5α-редуктазы, обладает выраженным противовоспалительным эффектом, селективностью, не влияет на уровень ПСА (как и α-адреноблокаторы), уменьшает прогрессирование ДГПЖ (в одинаковой степени с ингибиторами 5α-редуктазы), объем ПЖ (в меньшей степени, чем ингибиторы 5α-редуктазы) [48],

а также, и это является его большим преимуществом, не вызывает нарушений сексуальной функции мужчин, которые наблюдаются при применении других групп лекарственных средств.

Следовательно, препараты экстракта S. repens целесообразно применять у больных с невыраженной симптоматикой ДГПЖ, на начальных стадиях аденомы, при неярких проявлениях заболевания, при появлении признаков сопутствующего простатита, а также у лиц, считающих обязательным сохранение половой функции. Главной целью долговременной терапии данным препаратом является предотвращение возникновения осложнений, таких как острая задержка мочи и обострение хронического простатита.

Благодарность

Авторы и редакция благодарят компанию «Пьер Фабр Медикамент» за предоставление полных текстов иностранных статей, необходимых для подготовки данной публикации.

Acknowledgement

The s and Editorial Board are grateful to Pierre Fabre Medication for providing full-text foreign articles required to write the review.

Сведения об авторах:

1,2Охоботов Дмитрий Александрович – к.м.н., врач-уролог, андролог, репродуктолог, старший преподаватель, заведующий учебной частью кафедры урологии и андрологии, факультет фундаментальной медицины, ORCID iD 0000-0002-6768-9004;

1Козлова Полина Сергеевна – студентка 5-го курса факультета фундаментальной медицины, ORCID iD 0000-0001-5346-3285.

1МГУ имени М.В. Ломоносова. 119991, Россия, г. Москва, Ленинские горы, д. 1.

2МНОЦ МГУ имени М.В. Ломоносова. 119192, Россия, г. Москва, Ломоносовский просп., д. 27, корп. 10.

Контактная информация: Охоботов Дмитрий Александрович, : 14072003m@gmail.com. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 20.11.2019.

the s:

1,2Dmitriy A. Okhobotov – MD, PhD, urologist, andrologist, reproductive endocrinologist, Senior Lecturer, of the Department of Urology and Andrology, Faculty of Fundamental Medicine, ORCID iD 0000-0002-6768-9004;

1Polina S. Kozlova – 5 year student of Faculty of Fundamental Medicine, ORCID iD 0000-0001-5346-3285.

1Lomonosov Moscow e University. 1, Leninskiye gory, Moscow, 119991, Russian Federation.

2Moscow Re and Education Center of the Lomonosov Moscow e University. 27/10, Lomonosovskiy prosp., Moscow, 119192, Russian Federation.

rmation: Dmitriy A. Okhobotov, : 14072003m@gmail.com. Financial Disclosure: no has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 20.11.2019.

Источник