Молочница на ногах у ребенка

Медицинский эксперт статьи

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Кандидозная инфекция у детей (кандидоз, кандидамикоз, молочница) – заболевание, вызываемое дрожжеподобными грибами рода Candida. Грибы рода Candida способны поражать все слизистые оболочки, кожу, ногтевые валики, ногти, могут распространяться гематогенным путём, вызывая поражение различных органов и систем (кандидасепсис).

Код по МКБ-10

837.0 Кандидозный стоматит (молочница).
837.1 Лёгочный кандидоз.
837.2 Кандидоз кожи и ногтей.
837.3 Кандидоз вульвы и вагины.
837.4 Кандидоз других урогенитальных локализаций.
837.5 Кандидозный менингит.
837.6 Кандидозный эндокардит.
837.7 Кандидозная септицемия.
837.8 Кандидоз других локализаций (энтерит, хейлит).
837.9 Кандидоз неуточнённый.

Эпидемиология кандидоза у детей

Кандидозы широко распространены как у людей, так и у животных. Особенно часто заболевание возникает у новорождённых и детей раннего возраста, а также у ослабленных и истощенных детей.

Инфекция передаётся чаще контактным путём, реже – воздушно-капельным и через инфицированные предметы ухода. Заражение новорождённых грибами рода Candida происходит в большинстве случаев во время родов. Ребёнок может также заразиться от матери при кандидозе сосков (трещины), кожи молочных желёз и др. Возможна передача молочницы новорождённым через руки ухаживающего медицинского персонала и предметы ухода. Известны эпидемические вспышки кандидоза кожи в родильных домах, а также у детей раннего возраста в детских домах и семьях.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Причины кандидоза у детей

В род Candida включено 30 видов с 6 вариантами. Дрожжеподобные грибы растут в аэробных условиях, относятся к условно-патогенным микроорганизмам. Переносят многократное замораживание, сохраняют жизнеспособность в высушенном состоянии в течение нескольких лет. При кипячении погибают почти мгновенно. Общепринятые дезинфицирующие растворы убивают их в течение нескольких минут.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Патогенез кандидоза у детей

Заражение может происходить как экзогенным, так и эндогенным путём.

Кандидозы слизистой оболочки полости рта и кожи чаще выявляют у новорождённых, и особенно у недоношенных детей, что объяснимо слабостью общих и местных защитных механизмов. Процесс легко распространяется на соседние ткани и органы, возникает генерализованная кандидозная инфекция с поражением внутренних органов. Искусственное вскармливание новорождённых также способствует возникновению и более тяжёлому течению кандидоза.

Причины и патогенез кандидоза (молочницы)

Симптомы кандидоза у детей

Наиболее частая форма кандидозной инфекции – молочница. Чаще всего её наблюдают у новорождённых и детей раннего возраста, особенно у ослабленных или имеющих другие заболевания, у длительно леченных антибиотиками. Основной признак болезни – творожистые наложения белого цвета на слизистой оболочке щёк, дёснах, мягком и твёрдом нёбе. Сначала наложения точечные, затем они сливаются. Наложения легко снимаются. В запущенных случаях наложения становятся плотными, приобретают серовато-грязный цвет, снимаются с трудом, после их удаления слизистая оболочка может кровоточить. У детей первых дней жизни, не отягощенных какими-либо заболеваниями, при возникновении молочницы общее состояние заметно не нарушается. У ослабленных детей молочница может принимать длительное хроническое течение, при этом белые наложения распространяются по краю дёсен, на мягкое и твёрдое нёбо, слизистые оболочки щёк и языка.

Симптомы кандидоза (молочницы)

Классификация кандидозной инфекции

По клинической картине различают:

Кандидоз слизистых оболочек (полости рта, дёсен, языка, миндалин, зева, гортани, трахеи, углов рта – заеда, красной каймы губ – хейлит, зубов – кандидозный кариес, вульвы и влагалища).
Кандидоз кожи и её придатков.
- Кандидоз интертригинозный (кандидоз крупных и мелких кожных складок, головки полового члена и препуциального мешка – баланопостит).
- Кандидоз гладкой кожи (вне складок).
- Кандидоз кожи волосистой части головы.
- Кандидоз ногтевых валиков и ногтей.
Кандидозы висцеральные, системные:
- Кандидоз хронический генерализованный гранулематозный.
- Кандидоз бронхов, лёгких, плевры, ЖКТ, мочевых путей, глаза, уха, кандидозный сепсис.
Аллергические проявления при кандидозе.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Диагностика кандидоза у детей

Диагноз кандидоза устанавливают на основании белых творожистых наложений (кандидоз слизистых оболочек) или типичных тёмно-красных очагов с чёткими границами с эрозированным или мацерированным роговым слоем (кандидоз кожных покровов). При висцеральном кандидозе клиническая диагностика бывает весьма затруднительной и нередко становится возможной лишь после получения результатов лабораторного исследования. Решающее значение имеет обнаружение гриба рода Candida методом ПЦР. Из других лабораторных методов сохраняют значение исследование патологического материала (чешуйки, корочки с кожи, гной, мокрота, кровь, моча, испражнения, рвотные массы, жёлчь, кусочки биопсированной ткани, трупный материал) непосредственно под микроскопом, а также культуральные исследования. Патологический материал, предназначенный для посева, предварительно обрабатывают смесью различных антибиотиков и засевают на среду Сабуро и др. Для серологических исследований используют РА, РПГА, РИФ, а также иммуноферментный анализ.

При гистологическом исследовании трупного материала или биоптата для выявления грибов используют PAS-окраску.

[28], [29], [30], [31], [32], [33]

Какие анализы необходимы?

Лечение кандидоза у детей

При локальных поражениях слизистых оболочек и кожи можно ограничиваться применением противогрибковых препаратов в виде мазей, крема или растворов. Очаги поражения обрабатывают 1-2% водным раствором бриллиантового зелёного. фукорцином (жидкостью Кастеллани), микосептином, экзодерилом и другими противогрибковыми мазями (тридерм, акридерм, тербинафин). Показан эффект от применения линимента 5% циклоферона. Для орошения полости рта используют 5-10% растворы буры в глицерине (МНН: натрия тетраборат), 1% раствор йодолипола, 5-10% раствор танина, раствор клотримазола и др. Особенное значение в терапии кандидоза слизистой оболочки полости рта имеет применение препаратов, обладающих вакциноподобным действием – имудон в таблетках для рассасывания, содержащий в своём составе в том числе и лизат грибов рода Candida.

Лечение кандидоза (молочницы)

Профилактика кандидоза у детей

В системе профилактических мер большое значение имеет рациональное применение антибактериальных препаратов, особенно антибиотиков. При длительном применении антибиотиков для профилактики кандидозной инфекции следует назначать противогрибковые препараты. Необходимо избегать контакта новорождённых и детей раннего возраста с людьми, имеющими признаки кандидозной инфекции. Существенное значение имеют правильный режим питания, обеспеченность витаминами, гигиенический уход за кожей, слизистыми оболочками, укрепление здоровья детей и взрослых.

Специфическая профилактика кандидозной инфекции не разработана.

Прогноз

В большинстве случаев благоприятный. Молочница и другие поверхностные формы кандидозной инфекции быстро излечиваются. При генерализованных формах прогноз серьёзный, зависит от течения основного заболевания, на фоне которого развилась кандидозная инфекция.

[34], [35]

Источник

Статьи

Опубликовано в журнале:

“Клиническая дерматология и венерология” 2008;3

Г.Н. БУСЛАЕВА

Российский государственный медицинский университет, Москва

Clinical manifeions and treatment of Candida infection of the skin in newborns and younger-aged children

G.N. BUSLAEVA

Russian e Medical University, Moscow

Кандидоз кожи – довольно частая проблема у новорожденных и детей раннего возраста. По нашим данным, среди новорожденных, выписавшихся из родильного дома на 4-5-е сутки и в дальнейшем находившихся в домашних условиях до 28-го дня жизни, грибковое поражение кожи отмечается у 23%. У детей, переведенных из родильного дома в стационар по поводу как инфекционной, так и неинфекционной патологии, кандидоз кожи отмечается еше чаше – в 33% случаев. Известно, что новорожденные дети составляют особую группу риска развития кандидоза, что связано с несовершенством практически всех факторов противогрибковой зашиты в этом возрасте. Такие особенности кожи, как тонкие дерма и эпидермис, меньшее, чем у взрослых, количество клеточных слоев, рыхлость расположения основных структурных компонентов, способствуют более слабой механической защите кожи. Несовершенство секреторной функции кожи сопровождается недостаточностью ее бактерицидной активности и более высоким рН.

Новорожденные могут инфицироваться грибами рода Candida двумя путями: внутриутробно (33%) и постнатально (67%). Внутриутробное инфицирование реализуется как в интранатальный (29%), так и в антенатальный (4%) периоды, при этом пациенту ставится диагноз врожденного кандидоза. Интранатальному пути инфицирования отводят главенствующую роль. При этом плод контаминируется, проходя по родовым путям роженицы, страдающей вагинальным кандидозом или являющейся кандидоносителем. При интранатальном инфицировании клиническая картина проявляется на 3-5-й день жизни при условии, что ребенку не проводится искусственная вентиляция легких или другие манипуляции, способствующие быстрому и массивному постнатальному инфицированию. Изменения на коже выявляются в складках, преимущественно паховых и подмышечных, а также по всей поверхности тела. При антенатальном инфицировании клиническая картина проявляется либо сразу после рождения, либо в первые 2-3 дня после рождения. Обычно поражение локализуется на спине, разгибательной поверхности рук, на лбу, т.е. в местах, контактирующих с околоплодными водами, но возможно и тотальное поражение кожи. При постнатальном поражении кожи инфицирование происходит экзогенно. Данные литературы указывают на интенсивную циркуляцию Candida в стационарах, что выражается в высокой частоте носительства грибов среди персонала (до 45%), инфицировании объектов окружающей среды (до 4%). Candida albicans способны длительно сохраняться на объектах окружающей среды (10-15 сут), на коже персонала и матерей их жизнеспособность продолжается от 15 мин до 2 ч. Постнатальное инфицирование реализуется после 6-10-го дня жизни в отсутствие провоцирующих факторов или раньше при массивном экзогенном инфицировании (нозокомиальный кандидоз). В позднем неонатальном периоде и позже поражение кожи чаше возникает на фоне антибактериальной терапии по поводу основного заболевания, локализуется в перианальной области, на коже мошонки у мальчиков, на ягодицах, затем может распространяться на кожу бедер, а потом и на другие участки тела.

Кандидоз кожи проявляется двумя клиническими вариантами: кандидозом складок кожи и поражением гладкой кожи, но часто имеется сочетание этих 2 клинических форм. Первый выявляется примерно у 40% пациентов и характеризуется отслойкой эпидермиса с образованием влажных эрозивных, гладких, напряженных, без предшествующих пузырьков участков темно-красного цвета с матовой, блестящей поверхностью. Локализация – преимущественно в паховых, подмышечных и реже в шейных складках.

Второй вариант поражения кожи – кандидозный дерматит – отмечается примерно в 60% случаев и локализуется в паховой области, на коже ягодиц и других участках, включая поверхность живота, спины, конечностей, лица. При этом вначале на гиперемированном фоне отмечают множественные везикулезные элементы, которые впоследствии вскрываются с образованием эрозий. Эрозивные поверхности сливаются в крупные очаги с четко контурированными фестончатыми краями, обрамленными белым ободком отслоившегося эпидермиса. Характерно наличие большого числа “отсевов” в виде дочерних элементов. У мальчиков в процесс, как правило, вовлекается кожа мошонки и полового члена.

Степень поражения кожных покровов колеблется от небольшого и умеренного количества элементов (у 86%) до почти тотального поражения поверхности тела (14%). В первом случае обшее состояние ребенка не нарушено, в последнем отмечается нарушение общего состояния в виде беспокойства, плача, отказа от еды. В случае присоединения бактериальной инфекции состояние ухудшается, появляются признаки инфекционного токсикоза. Довольно часто имеется сочетанное поражение кожи и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Кандидозный пеленочный дерматит развивается обычно у детей, которые являются носителями грибов Candida в кишечнике. Развитию заболевания способствуют теплая влажная кожа, а непроницаемая для воздуха пеленка или памперс создают оптимальную среду для роста грибов. Заболевание проявляется интенсивно окрашенными эритематозными бляшками с бахромчатой границей и четко выраженным краем. Они формируются при слиянии многочисленных папул и везикул. Обычно в процесс вовлекается кожа перианальной области, паховых складок, промежности и нижней части брюшной стенки. У мальчиков может быть поражена кожа мошонки и полового члена с развитием эрозивного баланита, у девочек – половые губы и влагалище. У некоторых детей раннего возраста процесс распространяется, эритематозные изменения появляются за пределами области, контактирующей с пеленкой или памперсом. В некоторых случаях может развиться грибковая аллергическая реакция (реакция ги перчувствительности).

Ограниченный кандидоз кожи можно лечить с применением только местной терапии. Местная терапия также входит в комплекс мероприятий при распространенных кандидозных поражениях наряду с антимикотическими препаратами для перорального и внутривенного применения. Для лечения локализованных форм кандидоза кожи применяют антимикотики в виде кремов и мазей. В настоящее время существует большое количество наружных противогрибковых препаратов: противогрибковые антибиотики, азолы, аллиламины и др. (табл. 1).

Таблица 1. Противогрибковые препараты для наружного применения у новорожденных

Группа	Препарат	Торговое название
Полиеновые антибиотики	Нистатин	Нистатин
Полиеновые антибиотики	Натамицин	Пимафуцин
Азолы	Изоконазол	Травоген
	Кетоконазол	Низорал
	Клотримазол	Амиклон
		Антифунгол
		Канлибене
		Кандид
		Канестен
		Клотримазол
	Миконазол	Дактарин
		Микозон
		Микозолон
	Сертаконазол	Залаин
	Эконазол	Ифенек
		Экалин
		Экодакс

К противогрибковым антибиотикам относят полиеновые производные, включающие нистатиновую мазь и крем натамицина. Эти препараты не противопоказаны новорожденным. Однако они имеют ограниченный спектр действия и эффективны в основном в отношении грибов рода Candida. Антигрибковый механизм действия этих препаратов основан на их взаимодействии с эргостерином цитоплазматической мембраны грибов, что вызывает повреждение мембраны, нарушение жизнедеятельности и гибель грибов. Нистатиновая мазь содержит 100 ООО ЕД нистатина в I г. Она наносится тонким слоем на пораженную поверхность ежедневно 2 раза в сутки. Крем пимафуцина содержит 0,02 г активного вещества в I г, практически не абсорбируется. Наносится на пораженные участки кожи один или несколько раз в день. После исчезновения симптомов заболевания рекомендуется продолжать лечение еще в течение нескольких дней для предупреждения рецидивов. При использовании крема возможны местные реакции в виде легкого раздражения и ощущения жжения.

К азольным производным для наружного применения относятся кремы бифоназола, изоконазола, кетоконазола, клотримазола, миконазола, сертаконазола, эконазола. Однако бифоназол и оксиконазол не разрешены для использования у новорожденных и детей грудного возраста.

Механизм действия азолов основан на угнетении системы цитохрома Р450 грибов, в результате чего блокируется фермент ланостерол-М-диметилаза, который переводит ланостерол в эргостерол. Таким образом, нарушается синтез эргостерола и повышается проницаемость клеточной мембраны гриба.

Изоконазол активен в отношении дерматофитов, дрожжеподобных и плесневых грибов, возбудителя эритразмы, а также ряда грамположительных бактерий (стафилококки, микрококки, стрептококки). Выпускается в виде 1% крема, который наносится на пораженные участки кожи 1 раз в сутки.

Кетоконазол активен в отношении дерматофитов, дрожжевых грибов, диморфных грибов и эумицетов, а также стафилококков и стрептококков. Выпускается в виде 1% крема и раствора для наружного применения, его наносят на пораженные участки 1 раз в сутки с захватом здоровых участков.

Клотримазол активен в отношении патогенных дерматофитов (Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Microsporum cani.s), дрожжевых и плесневых грибов (родов Candida, Rhodotorula, Malassezia), возбудителей разноцветного лишая, эритразмы, грамположительных (Staphylococcus, Streptococcus, Corynehacterium minutissimum) и грамотрицательных бактерий (Bacteroides, Gardnerella vaginalis), Trichomonas vaginalis. Существуют различные лекарственные формы клотримазола: раствор для наружного применения, мазь и крем (1 г содержит 0,02 г активного вещества). Препарат наносят тонким слоем на пораженные участки кожи 2-3 раза в сутки и осторожно втирают. Необходимо помнить, что при одновременном применении с амфотерицином В и нистатином активность клотримазола снижается.

Миконазол активен в отношении дерматофитов, дрожжевых и некоторых других грибов. Проявляет противомикробную активность в отношении грамположительных микроорганизмов. Выпускается в виде 2% крема и спрей-пудры. Препарат наносят на пораженную поверхность 2 раза в сутки.

Сертаконазол – новое противогрибковое средство, производное имидазола и бензотиофена. Сертаконазол содержит два синергичных противогрибковых класса в одной молекуле: 1 -(2-арил-двузамещенную-этил)-азоловую группировку с выраженным противогрибковым действием и бензотиофен, который не только оказывает противогрибковое действие, но и является высоко липофильным соединением, что повышает проникновение препарата в кожу и усиливает местное действие подобных веществ. Таким образом, сертаконазол в терапевтических дозах оказывает выраженное фунгистатиче-ское и фунгицидное действие. Сертаконазол имеет широкий спектр действия. Активен в отношении грибов Candida spp. (включая С. albicans, С. tropicalis, С. pseudotropicalis, С. krusei, С. parapsilosis), Malassezia, дерматофитов (Trichophyton и Microsporum), плесневых грибов (Aspergillus и др.) и грамположительных стафило- и стрептококков. Сертаконазол также активен в отношении слабочувствительных и азолустойчивых штаммов. Выпускается в виде 2% крема, который наносят на пораженные участки кожного покрова равномерным тонким слоем 2 раза в день.

Эконазол активен против дерматофитов, дрожжевых и плесневых грибков: Т. rubrum, Т. mentagrophytes, Т. tonsurans, M.canis, M.audouini, М. gypseum, С.albicans, Torulopsis, Rhodotorula, Malassezia furfur, Epidermophyton floccosum, Pityrosporumorbiculare, Aspergillus, Cladosporium, Scopulariopsis brevicaulus и некоторых грамположительных бактерий (стрептококков, стафилококков и Nocardia minutissima). Эффективен в отношении грибов, устойчивых к лечению другими лекарственными средствами. Выпускается в виде 1% крема и раствора для наружного применения. Препарат втирается на пораженные участки кожи 2-3 раза вдень. К другим препаратам, активным в отношении грибов, относятся крем тербинафина из группы аллиламинов и крем циклопирокса оламина, но они не разрешены к применению у детей раннего возраста.

Клиническая эффективность наружных антимикотиков у новорожденных при кожном кандидозе приведена в табл. 2.

Таблица 2. Клиническая эффективность наружных антимикотиков у новорожленных при кожном кандидозе

Препарат	Начальный эффект	Очищение кожи	Рецидивы	Побочные реакции
Нистатин	2-5-й день	8-14-й день	52/355	Аллергическая реакция
Натамицин	2-4-й день	7-11-й день	1/13	–
Изоконазол	2-4-й день	8-10-й день	3/19	–
Кетоконазол	3-4-й день	7-14-й день	0/16	Аллергическая реакция
Клотримазол	2-3-й день	5-7-й день	2/208	Аллергическая реакция
Миконазол	2-3-й день	5-7-й день	3/109	–
Сертаконазол	2-3-й день	5-7 день	0/47	–
Эконазол	4-6-й день	10-12 дней	3/7	–

Нистатиновая мазь была использована у 355 новорожденных. При назначении нистатиновой мази начальный эффект наблюдается на 2-5-й день от начала лечения. Однако у 22% новорожденных эффект был слабо выражен, сохранялись изменения на коже и на 10-й день от начала лечения проводилась смена на другой местный антимикотик. У 52 детей кандидоз кожи имел рецидивирующее течение и сочетался с кандидозом слизистых оболочек. У 5 (1,4%) новорожденных отмечалось полное отсутствие эффекта после 6-7 дней лечения. В 2 (0,5%) случаях зарегистрирована аллергическая реакция на коже, что, вероятно, связано с применением нистатиновой мази. Продолжительность курса лечения составила от 7 до 22 дней. Таким образом, в настоящее время нистатиновая мазь не является достаточно эффективной, особенно в условиях стационара, где выделяются преимущественно госпитальные штаммы грибов.

У 13 новорожденных с локализованным кандидозом кожи применяли 1% крем натамицина. В 11 случаях начальный эффект отмечался на 2-4-й день жизни, для полного выздоровления требовался курс длительностью 7-11 дней. У одного ребенка отмечалось рецидивирующее течение в сочетании с кандидозом ЖКТ.

В 19 случаях для местного лечения кандидоза кожи использовался 1% крем изоконазола. Начальный эффект отмечается на 2-3-й день от начала лечения (у 15 детей), реже – на 3-4-й день (у 4 детей). Полное очищение кожи достигнуто на 6-8-й день терапии у 15 детей, а у остальных 4 – на 10-14-й день. У 3 детей течение было рецидивирующим. Курс лечения составляет 6-14 дней.

У 16 новорожденных использовался 2% крем кетоконазола. Начальный эффект выявлялся у 12 (75%) больных на 3-4-е сутки, у остальных (25%) – на 4-5-е сутки. Полное очищение кожи достигалось у большинства больных к 7-19-му дню лечения. У одного больного отмечена аллергическая реакция кожи, вероятно, связанная с применением низорала.

У 208 новорожденных местно применялся 2% крем клотримазола. У 194 из 199 (97,5%) начальный эффект отмечен на 2-3-й день от начала лечения. Полное очищение кожи достигалось чаще к 5-7-му дню, но в 10 (5%) случаях – к 14-му дню от начала терапии. В 2 (1%) случаях констатировано рецидивирующее течение заболевания, сочетающееся с кандидозом слизистых оболочек, но эти больные получали массивную антибактериальную терапию. Для предупреждения рецидивов местное лечение продолжалось до 10-14 дней. В 4 случаях через 2-3 дня от начала лечения зарегистрирована аллергическая реакция на коже, что явилось показанием к отмене препарата. У 3 детей отмечено рецидивирующее течение.

У 109 новорожденных использовался 2% крем миконазола. Начальный эффект регистрировался на 2-й день от начала лечения (91%), а полное очищение кожи достигалось к 3-5-му (88%), реже – к 7- 10-му дню лечения. Аллергических или каких-либо других побочных реакций не выявлено. В 3 случаях отмечалось рецидивирующее течение кандидоза кожи, но эти дети получали массивную антибактериальную терапию.

У 47 пациентов применялся 2% крем сертаконазола. Положительная динамика отмечалась на 2-3-й день, с 3-4-го дня регистрировалось “угасание” элементов, а полное исчезновение клинических признаков достигнуто к 5-7-му дню лечения, не зависимо от возраста ребенка. У 7 пациентов с сочетанным поражением кожи и ЖКТ начальное улучшение местных проявлений также регистрировалось на 2-3-й день от начала лечения, но полная санация кожи отмечалась позже – к концу 2-й недели. Рецидивов заболевания и побочных эффектов не зарегистрировано ни у одного больного.

У 7 больных применялся 1% крем эконазол. Начальный эффект проявлялся чаше на 5-й день от начала лечения, средняя продолжительность курса составила 10-12 дней. У 3 больных отмечены рецидивы и отсутствие полного выздоровления.

Местная терапия оказывается эффективной лишь при изолированном локализованном кандидозе кожи. При сочетании его с другими формами (поражение слизистых оболочек, ЖКТ) такая терапия недостаточна, и требуется дополнительное системное назначение антимикотика.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Самсыгина Г.А.. Буслаева Г. Н. Кандидоз новорожленных и детей первого месяца жизни. М: ГЭОТАР-Медиа 2008; 112.