Лечение молочницы национальные рекомендации

1. Коротко о патологии

Причиной вульвовагинального кандидоза (ВВК, VVC) служат грибки рода Candida. Чаще всего они принадлежат к виду C. albicans.

Кандидозная инфекция вульвы и влагалища, как правило, сопровождается следующими симптомами:

1. 1Белые, творожистые или сметанообразные выделения из половых путей.
2. 2Зуд и жжение во влагалище, области вульвы. Эти симптомы могут усиливаться после гигиенических процедур, применения средств для интимной гигиены, при половом акте.
3. 3Нарушение мочеиспускания – болезненность, частые позывы.
4. 4Болезненность при половом акте – диспареуния.
5. 5Отек и гиперемия слизистой влагалища, реже вульвы.

Течение вульвовагинального кандидоза может быть острым (спорадические случаи) и хроническим рецидивирующим (более 4 эпизодов в год).

Неосложненное течение молочницы у женщин обычно характеризуется легкой или средней степенью тяжести заболевания.

При осложненной форме причиной являются C. non-albicans, для этой инфекции характерны частые рецидивы и тяжелое течение (чаще на фоне сахарного диабета, иммуносупрессии и других сопутствующих заболеваний).

В лечении молочницы у женщин важны комплексный подход, исключение факторов риска и нормализация образа жизни и питания.

2. Группы антимикотиков, применяемых для лечения молочницы

Согласно международным рекомендациям, медикаментозная терапия проводится женщинам, имеющим жалобы и симптомы кандидозной инфекции. Кандидоносительство в терапии не нуждается. Исключение составляют беременные, им рекомендованы антимикотики при любом выявлении кандид (риск осложнений беременности и послеродового периода, риск инфицирования новорожденного).

Для устранения молочницы у женщин используют 2 основные группы противогрибковых средств (полиены и азолы – имидазолы, триазолы):

1. 1Полиены (Натамицин, Нистатин (чаще в комбинированных препаратах)).
2. 2Имидазолы (Клотримазол, Миконазол, Эконазол, Бутоконазол).
3. 3Триазолы и их производные (Флуконазол, Вориконазол, Итраконазол).

Согласно принципам доказательной медицины разрабатываются клинические руководства, рекомендации и схемы лечения для таких пациенток. Рассмотрим основные зарубежные рекомендации и сравним их с нашими, российскими.

3. Рекомендации CDC (2015)

Центром по контролю и профилактике заболеваний (США) в 2015 году обновлены рекомендации по терапии вагинального кандидоза.

Согласно эти рекомендациям, неосложненная инфекция влагалища требует назначения короткого курса антимикотиков.

Предпочтение отдается азолам (флуконазол, клотримазол, миконазол), которые в данном случае более эффективны, чем нистатин. Такой подход позволяет купировать симптомы у 80-90% пациенток, которые правильно завершили курс (схемы лечения неосложненной молочницы в таблице 1).

Если симптомы кандидоза сохраняются после курса терапии или в течение последующих 2 месяцев развивается рецидив, то у пациентки выполняется забор материала для посева на питательную среду с целью уточнения доминирующего вида кандид и определения их чувствительности к известным антимикотикам.

Механизм развития и патогенез рецидивирующего вульвовагинального кандидоза изучен не полностью. Многие пациенты не имеют явных предрасполагающих факторов, которые могли бы приводить к хронизации инфекции.

При хронической молочнице чаще выявляются Candida non-albicans (примерно в 10-20% случаев), которые малочувствительны к базовым препаратам.

При рецидиве C. albicans терапия включает несколько курсов антимикотических препаратов:

1. 1Начальный курс – короткий курс с применением местных или системных препаратов из группы азолов. Для лучшего клинического эффекта некоторые врачи предлагают продлить применение местных азолов до 7-14 дней или назначить флуконазол внутрь, перорально по схеме  – 1, 4, 7 день терапии в дозировке соответственно 100, 150 или 200 мг.
2. 2Поддерживающий курс. На протяжении 6 месяцев 1 раз/неделю принимают флуконазол в дозе 100-150 мг. Если это невозможно, то назначают местные азолы прерывистыми курсами. Такая терапия эффективна, но у 30-50% женщин случаются рецидивы после отмены лекарственных препаратов.

Для Candida non-albicans оптимальная схема терапии не установлена. Предлагается использование местных или системных препаратов из группы азолов (кроме флуконазола), на протяжении 1-2 недель. При рецидиве допускается применение борной кислоты (вагинальные желатиновые капсулы 600 мг) на протяжении 14 дней раз в сутки. Такая схема приводит к выздоровлению в 70% случаев.

У беременных можно использовать азолы в форме вагинальных свечей или вагинального крема. Прием лекарств внутрь недопустим.

4. Программа DGGG, AGII и DDG (2015)

Данные рекомендации разработаны при участии Немецкого общества акушеров-гинекологов, дерматологического объединения и группы по инфекциям в акушерстве и гинекологии.

Согласно этому положению, ситуация, когда у женщины с нормальным иммунным статусом в мазке обнаруживаются грибки рода Candida, но отсутствуют симптомы, лечения не требует (исключение, беременные).

Острый вагинальный кандидоз, согласно этим рекомендациям, лечат следующими препаратами:

1. 1Местная терапия препаратами нистатина курсом не менее 6 дней.
2. 2Местная терапия препаратами на основе клотримазола, эконазола, миконазола и др.
3. 3Системная терапия (флуконазол, итраконазол перорально).
4. 4Циклопироксоламин вагинальный крем, вагинальные свечи, курс не менее 6 дней.

Все вышеперечисленные варианты имеют примерно одинаковую эффективность при остром вагинальном кандидозе. Показатели излечения (клинического и лабораторного) составляют до 85% через неделю после окончания курса и 75% – через 1-1,5 месяца.

У беременных применение имидазолов более эффективно по сравнению с полиенами (сравнение производилось с нистатином). При бессимптомном носительстве за 6 недель до предполагаемой даты родов рекомендуют проводить профилактическое лечение. Цель его – предотвратить инфицирование новорожденного.

При хронической молочнице предлагается двухэтапное лечение:

1. 1Начальный курс (купирование симптомов, нормализация лабораторных показателей).
2. 2Поддерживающая терапия  – местная (клотримазол) или системная (флуконазол).

5. Рекомендации IUSTI/ВОЗ (2011)

Европейские рекомендации по ведению женщин с патологическими влагалищными выделениями – IUSTI/ВОЗ (2011) J Sherrard,  G Donders и соавт. включают схемы лечения вульвовагинального кандидоза, трихомониаза и бактериального вагиноза.

Согласно этим рекомендациям антимикотические средства для местной и системной терапии одинаково эффективны при молочнице. Группа азолов показала свою эффективность у 80-90% пациенток.

Схемы терапии молочницы у небеременных женщин, рекомендованные IUSTI/ВОЗ представлены в таблице 2 ниже.

При молочнице, протекающей с выраженным зудом, можно использовать мази и гели с гидрокортизоном. Пациенткам, получающим пероральные антимикотики (флуконазол, итраконазол), можно использовать увлажняющие крема (эмолиенты).

Лечение хронической молочницы включает:

1. 1Устранение предрасполагающих факторов, коррекция сопутствующих заболеваний.
2. 2Начальный курс – 10-14 дней.
3. 3Поддерживающая терапия подразумевает назначение противогрибковых препаратов 1 раз/неделю, курс 6 месяцев.
4. 4Справиться с сухостью кожи вульвы помогут отказ от использования мыла и применение увлажняющих кремов (эмолиентов).

6. Российские рекомендации (2013)

Рекомендации российских специалистов немного отличаются от зарубежных. Основные их отличия:

1. 1Включение базовую терапию молочницы еще одного препарата из группы полиенов – натамицина (Пимафуцин).
2. 2Применение натамицина при хронической рецидивирующей молочнице и инфекции, обусловленной С. non-albicans.

7. Вспомогательная терапия

Вспомогательная терапия при молочнице позволяет устранить сопутствующие инфекции половой системы, нормализовать микробиоту влагалища, улучшить общее состояние организма женщины.

1. 1Коррекция питания при молочнице, исключение продуктов, которые способствуют росту и размножению грибков. К нежелательным продуктам относятся сахар и сладкие блюда, сдобная дрожжевая выпечка. Диетотерапия молочницы подробнее рассмотрена в этом разделе.
2. 2Вагинальный кандидоз часто сочетается с дисбактериозом кишечника. Это подтверждает необходимость комплексного подхода в лечении вагинального кандидоза. Дополнить схему можно приемом естественных пробиотиков – кисломолочных продуктов, содержащих лактобактерии и бифидобактерии.
3. 3Молочница на фоне выраженного дисбиоза влагалища, гарднереллеза требует назначения комплексных препаратов, например, нео-пенотрана, полижинакса, тержинана. Их эффект заключается в устранении воспаления, воздействии на анаэробы, гарднереллы и грибки.
4. 4Препараты для восстановления влагалищной микрофлоры (гинофлор, вагинорм, экофемин) мы не можем рекомендовать, пока не будет выполнено достаточное количество исследований по их эффективности.
5. 5Важно устранить очаги хронической инфекции в организме, если таковые имеются. При наличии сахарного диабета требуется динамическое наблюдение и терапия у эндокринолога.
6. 6Мы не можем рекомендовать иммуномодуляторы, БАДы, гомеопатию в связи с отсутствием доказательной базы. По нашему мнению, здоровый образ жизни, рациональное питание, двигательная активность полноценно заменяют эти группы препаратов.
7. 7Методы народной медицины, лечение травами носят отвлекающий характер и оказывают эффект плацебо. Они не должны использоваться у женщин.

8. Проблема устойчивости кандид к антимикотикам

Проблема устойчивости грибков рода Candida к антимикотическим средствам не менее актуальна, чем устойчивость бактерий к антибиотикам. Чаще других развивается резистентность к препаратам группы азолов, особое значение имеет низкая чувствительность к азолам C. non-albicans. Объяснение кроется в механизме действия препаратов этой группы.

Ингибируя ферменты, связанные с цитохромом Р 450, препарат нарушает синтез эргостерола – компонента клеточной мембраны гриба. Так развивается фунгистатический эффект.

Устойчивость приобретается несколькими путями. Для C.albicans характерно накопление мутации гена ERG11, который связан с кодированием фермента синтеза эргостерола. Он перестает связываться с азолами, но образует связи с естественным субстратом ланостеролом. Последний в ходе реакции превращается в эргостерол.

Другой механизм связан с выведением из клетки лекарственного средства с помощью АТФ-зависимых переносчиков.
Устойчивость к азолам – перекрестная, то есть развивается к препаратам всей группы. В этом случае возможно применение полиенов.

9. Оценка эффективности лечения

Критериями эффективности лечения являются следующие показатели:

1. 1Полное выздоровление, влагалище санировано: нет клинических симптомов, признаков воспаления, лабораторные анализы (мазок на флору, ПЦР в реальном времени, посев на питательную среду) подтверждают отсутствие грибка.
2. 2Улучшение: уменьшение выраженности симптомов заболевания, объективных признаков.
3. 3Рецидив – появление новых симптомов молочницы, обнаружение грибка при микроскопии мазка через 2-4 недели спустя после курса терапии.

При острой форме контроль назначают через 14 дней после последней дозы лекарств.

10. Профилактика рецидива

Для предотвращения рецидива вагинального кандидоза следует исключить факторы, создающие благоприятные условия для роста и размножения грибков рода Candida.

1. 1Микозы развиваются в теплой и влажной среде. Этому способствует ношение тесной одежды из синтетических, плохо дышащих тканей. Лучше выбирать хлопчатобумажное, удобное нижнее белье. Смена белья должна быть ежедневной.
2. 2Ежедневные гигиенические прокладки задерживают влагу и тепло, формируют среду, которая способствует размножению грибка. Частая их смена позволяют устранить эти недостатки.
3. 3Следует соблюдать баланс в употреблении разных групп продуктов, отдавать предпочтение овощам, фруктам, крупяным кашам, кисломолочным продуктам, нежирному мясу. Сладкое и мучное ограничивают до минимума.
4. 4Нельзя использовать антибиотики без назначения врача, нельзя продлевать курс на больший срок, чем рекомендовал врач. Прием антибактериальных средств можно сочетать с приемом флуконазола (150 мг) у женщин, имеющих в анамнезе вульвовагинальный кандидоз.
5. 5Глюкокортикоиды при длительном применении также способствуют росту грибковой флоры. Нельзя использовать их без назначения врача.
6. 6Противогрибковые препараты нельзя применять без рекомендаций врача, как и в случае с антибиотиками, это приводит к развитию резистентности у грибков рода Candida.
7. 7CDC не рекомендует лечение полового партнера при молочнице у женщин.
8. 8Рекомендуется посещать гинеколога не реже раза в год при отсутствии жалоб, по потребности при наличии каких-либо симптомов со стороны половой и мочевыделительной систем.

Информация, представленная в статье, предназначена для ознакомления с современными тенденциями в медицине и не может заменить очной консультации специалиста. Ее нельзя использовать для самолечения!

Кандидоз — инфекционное заболевание, обусловленное дрожжеподобными грибами рода Candida. Клинические проявления микоза широко варьируют от поверхностных, слабовыраженных поражений кожи и слизистых оболочек до тяжелых, угрожающих жизни инвазивных висцеральных форм. Диагностика и терапия кандидоза непроста и часто требует привлечения специалистов различного профиля [1, 4, 8].

Число больных поверхностными и глубокими формами кандидоза в последние десятилетия значительно возросло во всех странах мира. Этот факт связывают со снижением естественной иммунной реактивности организма значительной части населения из-за поражения СПИДом, ятрогенных иммунодефицитов, возникающих при химиотерапии онкологических больных, трансплантации органов, вследствие применения глюкокортикоидов, цитостатиков, антиметаболитов, антибиотиков широкого спектра действия, в том числе в отделениях реанимации и интенсивной терапии [4, 8].

Главным возбудителем кандидоза является Candida albicans, которая, как и другие виды грибов Candida, обнаруживается в норме на слизистых и кожных покровах большинства обследованных, но поражает лишь ослабленный организм. Именно в этом кроется сложность проблемы кандидоза.

Природа возбудителя, его взаимоотношения с макроорганизмом, многие аспекты защиты организма от кандидозной инфекции, генетические механизмы резистентности различных видов Candida spp. к основным антимикотикам, применяющимся в лечении кандидоза, подробно изучена. Установлено, что подавляющее большинство штаммов C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis чувствительны к флуконазолу, однако у ВИЧ-инфицированных и других иммунокомпрометированных больных с инвазивным кандидозом возможна резистентность C. albicans к азольным соединениям. В то же время большинство штаммов C. krusei и часть штаммов C. Glabrata обнаруживают устойчивость к флуконазолу [8].

Известно, что грибы рода Candida сапрофитируют на коже и слизистых оболочках, не вызывая заболевания и лишь при повреждении наружных покровов, снижении местного иммунитета они могут проникнуть внутрь, пройдя стадии адгезии, колонизации и инвазии.

Адгезия грибов Candida обусловлена их способностью расщеплять секреторный иммуноглобулин А и α-антитрипсин и прикреплять жизнеспособный гриб к протеинам слизистых оболочек за счет гликопротеинадгезина клеточной мембраны гриба. Адгезия гриба к эпителию является основой его инвазии в организм, что происходит уже в первые минуты его взаимодействия со слизистой. Степень адгезии определяет уровень колонизации C. albicans, а степень инвазии — его вирулентность. Грибки продуцируют эндотоксины, гемолизины, дермотоксины, пирогены, протеолитические ферменты, облегчающие адгезию грибковых клеток к ороговевшему эпителию и слизистым оболочкам. Установлено, что у разных штаммов C. albicans способность к продукции этих «факторов агрессии», колонизации и инвазии выражена в различной степени, что должно учитываться при назначении лечения [5, 6]. В «Проекте рекомендаций по лечению кандидоза» указано на важность определения вида возбудителей и их чувствительности к противогрибковым препаратам, даются рекомендации по лечению различных форм инвазивного кандидоза, кандидемии и острого диссеминированного кандидоза — тяжелейших форм кандида-инфекции с высокой летальностью, перечисляются показания к проведению адекватного лечения амфотерицином В и флуконазолом [4]. Замена первого дорогостоящим липосомальным препаратом амбизомом позволяет избежать высокой нефротоксичности амфотерицина В и проводить лечение больных кандидозом с почечной недостаточностью, резистентной к антибиотикам фебрильной нейтропенией, при высоком риске развития острого диссеминированного кандидоза у больных без нейтропении, его органных форм (поражения сердца, сосудов, мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта). В работе также приводятся рекомендации по лечению кандидоза кожи, ее придатков, хронического кандидоза кожи и слизистых оболочек, профилактике кандидоза у реципиентов трансплантатов органов.

Наиболее полное, систематизированное изложение проблемы кандидоза дано в вышедшей в 2000 году монографии «Кандидоз» [8].

Этиотропная терапия любого инфекционного заболевания, в том числе и кандидоза, ставит своей целью удаление (эрадикацию) возбудителя. Однако особенностью кандидоза является то, что грибы рода Candida входят в состав постоянной биоты — нормобиоты, бактериобиоты человека, и легко колонизируют слизистые оболочки, то есть сама эрадикация этого гриба почти никогда не бывает абсолютной и окончательной. Учитывая оппортунистическую природу кандида-инфекции, саму эрадикацию возбудителя связывают с патогенетическими факторами, определяющими клиническую форму и тяжесть инфекции. Это иммунодефициты, нейтропения и другие. Вот что определяет выбор антимикотика, его дозу и длительность терапии.

Лечение может быть направлено на предупреждение гиперколонизации организма грибами рода Candida (при назначении антимикотиков широкого спектра действия и иммуносупрессантов). Местные оральные антимикотики — полиены (нистатин, леворин, микогептин) нерастворимы и почти не всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому редко могут обеспечить элиминацию Candida. Здесь необходимы пероральные препараты системного действия (флуконазол, итраконазол) или препараты для инъекций, такие как флюцитозин, амфотерицин В, амбизом. Если амфотерицин В вследствие его чрезвычайной нефротоксичности назначается при кандидозе в суточной дозе 0,5 мг/кг массы тела, амбизом в 10 раз и более превышает эту дозу и не имеет противопоказаний к назначению [1, 2, 3, 4, 9, 10]. При лечении кандидозов кожи и слизистых оболочек часто используются антимикотики для наружного применения: полиены (леворин, нистатин, натамицин), производные имидазола (кетоконазол, оксиконазол, эконазол, тиоконазол, клотримазол, миконазол, изоконазол, бифоназол, амиказол), триазолы (терконазол), аллиламины (нафтифин, тербинафин), морфолины (аморолфин), прочие препараты (производные унденциленовой кислоты, анилиновые красители и др.).

Одно только перечисление антикандидозных препаратов уже свидетельствует об их множестве и разной степени эффективности, связанной с химической структурой и особенностями фармакокинетики. В частности, наружные средства не всегда создают достаточную концентрацию в подслизистом слое половых путей, глубоких слоях кожи и ее придатках.

В последние годы в России и за рубежом в системной терапии кандидоза с успехом применяется медофлюкон (флуконазол) [2, 3].

Флуконазол (медофлюкон) — противогрибковый препарат из группы триазолов, эффективный при системных и локальных микозах. Флуконазол избирательно подавляет синтез эргостерина клеточной мембраны грибков на уровне образования диметил-эргостатриенола из ланостерина путем ингибирования зависимой от цитохрома Р-450 реакции С14-альфа-демитиляции. Этот путь биосинтеза стеролов характерен только для грибов. За счет более высокого сродства к ферментам, катализирующим синтез эргостерина у грибов, чем к ферментам, катализирующим образование холестерина у человека, селективность действия флуконазола на грибы рода Candida, дерматофиты и возбудители глубоких микозов в 10 000 раз выше, чем на клетки макроорганизма.

Спектр фунгистатического действия флуконазола: Candida albicans, некоторые штаммы Candida nonalbicans (C. guilliermondii, C. pseudotropicalis, C. torulopsis, C. kefyr, C. stellatoidea), Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum.

При пероральном и внутривенном применении фармакокинетика флуконазола сходная. При приеме внутрь биодоступность около 90%. Прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. Максимальная концентрация достигается через 0,5 — 1,5 ч. После приема 150 мг она составляет 2,44 — 3,58 мкг/мл. Концентрация в крови прямо пропорциональна принятой дозе. Равновесная концентрация устанавливается к 4 — 5-му дню при приеме 1 раз в сутки. При использовании в первый день двойной дозы она достигается ко второму дню. Связь с белками плазмы 11 — 12%. Объем распределения приближается к общему объему воды в организме. Концентрации флуконазола в слюне, мокроте, суставной и перитонеальной жидкостях, вагинальном секрете, грудном молоке аналогичны таковым в плазме крови. Концентрация в ликворе составляет 50 — 90% (в среднем 70 — 80%) уровня в плазме крови, при менингите — до 93%. В роговом слое кожи, эпидермисе, дерме, потовой жидкости и моче концентрации достигают значений, в 10 раз превышающих концентрацию в плазме крови. Концентрация в роговом слое кожи после 12-дневного применения в дозе 50 мг 1 раз в сутки составляет 73 мкг/г. Концентрация в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях. Препарат определяется в ногтях в течение 6 месяцев после завершения терапии. Т1/2 27 — 30 ч. Биотрансформации не подвергается. Экскретируется почками, на 80% — в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Концентрация флуконазола в плазме крови может быть уменьшена с помощью диализа (на 50% в течение 3 ч).

Медофлюкон применяется внутрь 1 раз в сутки (утром).

Дозы для взрослых:

• При кандидемии, диссеминированном кандидозе — 400 мг в первые сутки и 200 — 400 мг — в последующие дни. Продолжительность лечения 7 — 14 дней и более.
• При кандидозе кожи — 50 — 100 мг 1 раз в сутки или 150 мг 1 раз в неделю в течение 2 — 6 недель.
• При орофарингеальном кандидозе — 50 мг в сутки в течение 7 — 14 дней.
• При кандидозе другой локализации (кандидурии, кандидозном эзофагите и неинвазивном бронхолегочном кандидозе) — 50 — 150 мг в сутки в течение 14 — 30 дней.
• При онихомикозе — 50 мг 1 раз в сутки или 150 мг 1 раз в неделю в течение 3 — 6 месяцев при поражении ногтей пальцев рук и 6 — 12 месяцев — при поражении ногтей пальцев ног (до замещения инфицированного ногтя).
• При кандидозном баланопостите или вагинальном кандидозе — 150 мг однократно, при кандидозном вульвовагините — 50 мг в сутки в течение 7 дней или 150 мг двукратно, при хроническом рецидивирующем (3 — 4 раза в год или чаще) кандидозном вульвовагините 150 мг 3 — 4 раза в сутки с 3 — 7-дневными интервалами, иногда до 12 раз с месячными интервалами.
• При глубоких эндемических микозах — 200 — 400 мг в сутки ежедневно до 2 лет: 11 — 24 мес. при кокцидиомикозе, 2 — 17 мес — при паракокцидиомикозе, 1 — 16 мес. — при споротрихозе, 3 — 17 мес — при гистоплазмозе.
• При криптококковом менингите, криптококковых инфекциях другой локализации — 400 мг в первые сутки и 200 — 400 мг в последующие дни. Продолжительность лечения 7 — 14 дней, при криптококковом менингите — до 6 — 8 недель.
• Для профилактики грибковых инфекций — 50 — 400 мг в сутки на протяжении всего периода антибактериальной, глюкокортикоидной, цитостатической или лучевой терапии.

Специального подбора доз для пациентов пожилого возраста не требуется, если не угнетена функция почек (клиренс креатинина менее 40 — 50 мл/мин).

У больных с нарушениями функции почек доза должна быть снижена в соответствии с