Как валсартан действует на потенцию

В предыдущем исследовании по сравнению эффектов антигипертензивной терапии блокатором Анг II валсартаном и бета-блокатором карведилолом установлено, что валсартан улучшал сексуальную активность, которую оценивали по количеству половых актов в месяц и называли индексом сексуального интереса [12]. Эти данные совпадают с последними данными Llisterri и соавторов, которые определили, что другой антагонист Анг II лозартан­ улучшал эректильную функцию, а также повышал удовлетворение и сексуальную активность [13]. Специфические механизмы, за счет которых каждый класс антигипертензивных препаратов влияет на сексуальную функцию, остаются не вполне ясными: гормональные нарушения могут быть возможной этиологической причиной сексуальных расстройств [5–14].

На этом основании настоящее исследование было проведено, чтобы изучить эффекты блокатора Анг II валсартана и бета-1-селективного блокатора атенолола на сексуальную активность и уровень тестостерона плазмы у пациентов с первично диагностированной, ранее не леченной, эссенциальной гипертензией, гомогенных по половому признаку, семейному статусу и без предшествующей сексуальной дисфункции. Мы специально сфокусировались на аспекте сексуальной функции, а именно сексуальной активности, которая может быть оценена по частоте половых актов и является хорошим показателем сексуального интереса.

Материалы и методы

В исследовании участвовали 110 мужчин в возрасте 40–49 лет (все женатые) с впервые диагностированной, ранее не леченной эссенциальной гипертензией (диастолическое артериальное давление — ДАД ≥ 95 мм рт.ст. и < 110 мм рт.ст.) и без сексуальных расстройств в анамнезе. Пациенты с сахарным диабетом, ожирением, курильщики, с серьезными сердечно-сосудистыми и другими заболеваниями или состояниями, требующими приема каких-либо других препаратов, исключались из исследования. Все пациенты дали свое информированное согласие, и протокол исследования был одобрен местным этическим комитетом. После 4-недель­ного вводного периода на плацебо пациенты были рандомизированы на прием валсартана по 80 мг один раз в сутки (n = 55) или атенолола по 50 мг один раз в сутки (n = 55) в течение 16 нед. в соответствии с дизайном рандомизированного двойного слепого исследования с параллельными группами. Через 8 нед. у пациентов, которые не отвечали на лечение, дозу удваивали (ДАД > 90 мм рт.ст.). Пациентов обследовали на скрининговом визите (начало исследования), в конце плацебо-периода и через 8 и 16 нед. лечения. На каждом визите АД в положении сидя измеряли стандартным ртутным сфигмоманометром (Коротков I и V), утром натощак на анализ брали венозную кровь для определения уровней тестостерона плазмы (используя РИФ), а также пациентам давали опросники с инструкциями по заполнению. Вопросы, касающиеся сексуальной функции, были частью серии вопросов по разным аспектам качества жизни. После подтверждения конфиденциальности опросников путем кодировки каждой формы респонденты отвечали на поставленные вопросы в приватной комнате, а заполненные формы возвращались в запечатанных конвертах. Первичным критерием оценки влияния лечения на сексуальную функцию была сексуальная активность, оцениваемая по среднему количеству половых актов за месяц. Также оценивали количество пациентов, которые начали жаловаться на сексуальные проблемы.

Результаты выражались в виде средних значений (± СО). Статистический анализ данных был проведен при помощи вариантного анализа и корреляционного теста Пирсона. Достоверным считали значение р < 0,05. Пациенты, которые сообщали о симптомах эректильной дисфункции, исключались из анализа данных. Фактически нарушение эректильной функции оказывает такое значительное психологическое влияние на пациентов, включенных в исследование, что они избегают сексуальной активности вследствие страха неудачи. Таким образом, подобные пациенты являются фактором, который искажает результаты реального влияния препаратов на сексуальную активность, выражающуюся индексом сексуального интереса.

Результаты исследования  и их обсуждение

Основные результаты исследования приведены в табл. 1. Валсартан и атенолол одинаково снизили показатели АД без значимой разницы между режимами лечения. Снижение систолического АД (САД) и ДАД было достоверным уже после 8 нед. терапии как валсартаном (–16/11 мм рт.ст., р < 0,01 по сравнению с плацебо), так и атенололом (–16/9 мм рт.ст., р < 0,01 по сравнению с плацебо) и оставалось таким после 16 нед. (–20/ 15 мм рт.ст. и –19/13 мм рт.ст. соответственно).

Нормализация АД (ДАД < 90 мм рт.ст.) была достигнута у 49 % пациентов, получавших валсартан, и у 44 % пациентов, получавших атенолол. Сексуальная активность значительно снизилась на фоне лечения атенололом — с 6,0 до 5,0 эпизода сексуальных контактов за месяц после 8 нед. (р = 0,061 по сравнению с плацебо) и до 4,2 полового акта в месяц после 16 нед. (р < 0,05 по сравнению с плацебо). В отличие от атенолола валсартан не только не снизил сексуальную активность, но даже увеличил количество половых актов в неделю, хотя и незначительно — с 5,8 до 6,5 эпизода сексуальных контактов в месяц после 8 нед. (р = 0,093 по сравнению с плацебо, р = 0,053 по сравнению с атенололом) и до 7,3 полового акта в месяц после 16 нед. лечения (р = 0,058 по сравнению с плацебо, р < 0,01 по сравнению с атенололом). Уровень плазменного тестостерона значительно снижался на фоне атенолола: это снижение было заметным уже через 8 нед. лечения (с 18,2 до 15,2 нмоль/л — 16 %, р < 0,05 по сравнению с начальным показателем) и стало еще более выраженным после 16 нед. (13,8 нмоль/л — 24 %, р < 0,01 по сравнению с начальным показателем). В то же время уровень плазменного тестостерона достоверно не менялся на фоне приема валсартана (с 17,6 до 17,0 нмоль/л и до 18,3 нмоль/л соответственно). Корреляционный анализ показал слабую, но статистически достоверную связь между изменением уровня тестостерона по сравнению с начальными показателями у пациентов, получающих атенолол, и изменением у них количества половых актов за месяц (r = 0,29, p < 0,05).

Развитие эректильной дисфунции отмечалось у 10 пациентов (18,2 %) в группе атенолола (у четырех полная импотенция, у четырех значительные трудности в достижении эрекции, у двух сложности в поддержании эрекции) и ни у одного пациента в группе валсартана. Среди пациентов, отмечавших симптомы эректильной дисфункции, у шести отмечалось снижение уровня тестостерона больше чем на 10 %, а у четырех изменения были недостоверны.

Результаты данного исследования свидетельствуют, что, несмотря на одинаковую антигипертензивную эффективность, бета-блокатор атенолол и антагонист рецепторов ангиотензина II валсартан оказывают совершенно разное воздействие на сексуальную функцию мужчин с гипертензией. Атенолол вызывает ухудшение сексуальной активности, что подтверждают более ранние данные о негативном влиянии бета-блокаторов на сексуальную функцию [5, 9, 11, 12, 15, 16]. Одним из механизмов, через которые эти препараты могут вызывать сексуальное расстройство, является угнетение симпатической нервной системы, которая принимает участие в возникновении эрекции, эмиссии и эякуляции, в регуляции секреции лютеинизирующего гормона и стимуляции выработки тестостерона [17]. Кроме того, в данном исследовании атенолол значительно снижал плазменные уровни тестостерона, таким образом подтверждая предыдущие наблюдения снижения уровня тестостерона у пациентов, получающих бета-блокаторы [15, 18]. Некоторые авторы предполагали, что изменения сывороточного тестостерона после лечения атенололом могут быть связаны с соответствующими (но обратными) изменениями сывороточных триглицеридов (ТГ), вызванными этим препаратом [18]. Хотя у нас нет данных об уровнях ТГ у наших пациентов, данные литературы демонстрируют, что бета-блокаторы повышают сывороточные уровни ТГ [19], и была найдена отрицательная корреляция между ТГ и сывороточными уровнями тестостерона у взрослых мужчин [20]. Корреляционный анализ показал слабую, хотя и статистически достоверную корреляцию между изменениями уровня тестостерона по сравнению с начальными показателями у пациентов, принимавших атенолол, и изменениями в количестве половых актов, о которых сообщали пациенты. Это предполагает, что, хотя существует связь между гормональным балансом и сексуальной активностью, другие факторы (неврологические, сосудистые, психологические) также имеют значение. Интересно, что из 10 пациентов, которые отмечали эректильную дисфункцию на фоне лечения атенололом, у шести снижался уровень тестостерона больше чем на 10 % по сравнению с начальными показателями, а у четырех не наблюдалось достоверного изменения. В соответствии с этими данными снижение тестостерона на фоне приема атенолола может быть связано скорее со снижением сексуального интереса, чем с эректильной дисфункцией, которая возникает, вероятно, вследствие неврологического компонента.

В отличие от атенолола валсартан не только не снижает частоту половых актов, но даже немного ее увеличивает, таким образом подтверждая более ранние наблюдения за действием этого и другого блокатора Анг II [12, 13]. Хотя наблюдаемый рост сексуальной активности не достиг статистически достоверных уровней, возможно, вследствие недостаточных размеров выборки, пациенты, получающие валсартан, отмечали повышение частоты половых актов на 21 %, в то время как атенолол снижал ее на 25 %. Разница между этими двумя показателями была статистически достоверной.

Плазменные уровни тестостерона не изменялись на фоне лечения валсартаном, что свидетельствует о том, что улучшение сексуальной активности связано не с гормональными колебаниями, а скорее со следующим:

— возможные местные эффекты: экспериментальные исследования показали, что Анг  II является важным модулятором эректильной функции, так как интракавернозные инъекции Анг II вызывают сокращение кавернозной мышечной ткани, и блокирует спонтанные эрекции, в то время как антагонисты рецепторов Анг II вызывают расслабление гладкомышечных волокон и эрекцию [21];

— возможный агонизм некоторых метаболитов Анг II (возможно, Анг IV) с центральной допаминергической системой, которая играет важную роль в сексуальном поведении, что демонстрируют данные животной модели [22, 23];

— общее улучшение качества жизни, вызванное приемом блокаторов рецепторов Анг II [24, 25].

Учитывая, что между двумя группами не наблюдается достоверной разницы в отношении контроля АД, мы можем исключить предположение, что такая разница между влиянием валсартана и атенолола на сексуальную активность была связана с разным снижением АД этими препаратами.

В заключение необходимо отметить, что результаты настоящего исследования, которые относятся к сексуально активным мужчинам среднего возраста с впервые диагностированной, ранее не леченной гипертензией, свидетельствуют о том, что бета-блокатор атенолол и блокатор рецепторов Анг II валсартан оказывают разное влияние на сексуальную активность и плазменные уровни тестостерона и что, несмотря на одинаковую степень гипотензивной активности, валсартан имеет ряд преимуществ в отношении качества сексуальной жизни.

Литература

1. Bansal S. Sexual dysfunction in hypertensive men. A critical review ofthe literature // Hypertension. — 1988. — 12. — 1-10.2. Jensen J., Lendorf A., Stimpel H., Frost J., Ibsen H., Rosenkilde P. The prevalence and etiology ofimpotence in 101 male hypertensive outpatients // Am. J. Hypertens. — 1999. — 12. — 271-275.3. Smith P.J., Talfert R.L. Sexual dysfunction with antihypertensive and antipsychotic agents // Clin Pharmacol. — 1986. — 5. — 373-384.4. Rosen R.C. Sexual dysfunction as an obstacle to compliance with antihy-pertensive therapy // Blood Pressure. — 1997. — 6, Suppl 1. — 47-51.5. Croog S.H., Levine S., Sudilovsky A., Baume R.M., Clive J. Sexual symptoms in hypertensive patients. A clinical trial of antihypertensive medications // Arch. Intern. Med. — 1988. — 148. — 788-794.6. Chang S.W., Fine R., Siegel D., Chesney M., Black D., Hulley S.B. The impact ofdiuretic therapy on reported sexual function // Arch. Intern. Med. — 1991. — 151. — 2402-2408.7. Wassertheil-Smoller S., Blaufox M.D., Oberman A., Davis B.R., Swencionis C., O’Connel-Kuerr M., Hawkins C.M., Langford H.G. Effects of antihypertensives on sexual function and quality of life, the TAIM Study // Ann. Intern Med. — 1991. — 114. — 613-620.8. Prisant L.M., Carr A.A., Bottini P.B., Solursh D.S., Solursh L.P. Sexual dysfunction with antihypertensive drugs // Arch. Intern. Med. — 1994. — 154. — 730-736.9. Rosen R.C., Kostis J.B., Jekelis A., Taska L.S. Sexual sequelae ofanti-hypertensive drugs: treatment effects on selfreport and physiological measures in middle-aged male hypertensives // Arch. Sex Behav. — 1994. — 23. — 135-152.10. Grimm R.H., Grandits G.A., Prineas R.J., McDonald R.H., Lewis C.E., Flack J.M., Yunis C., Svendsen K., Liebson P.R., Elmer P.J., Stamler J. Long-term effects on sexual function of five antihy-pertensive drugs and nutritional hygienic treatment in hypertensive men and women. Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS) // Hypertension. — 1997. — 29. — 8-14.11. Fogari R., Zoppi A., Corradi L., Mugellini A., Poletti L., Lusardi P. Sexual function in hypertensive males treated with lisinopril or atenolol. A crossover study // Am. J. Hypertens. — 1998. — 11. — 1244-1247.12. Fogari R., Zoppi A., Poletti L., Marasi G., Mugellini A., Corradi L. Sexual activity in hypertensive men treated with valsartan or carvedilol: a cross-over study // Am. J. Hypertens. — 2001. — 14. — 27-31.13. Listerri J.L., Lozano Vidal J.L., Aznar Vicente J., Argaya Roca M., Pol Bravo C., Sanchez Zamorano M.A., Ferrario C.M. Sexual dysfunction in hypertensive patients treated with losartan // Am. J. Med. Sci. — 2001. — 321. — 336-341.14. Jaffe A., Chen Y., Kisch E., Fischel B., Alon M., Stern N. Erectile dysfunction in hypertensive subjects. Assessment of potential determinants // Hypertension. — 1996. — 28. — 859-862.15. Suzuki H., Tominaga T., Kumagai H., Saruta T. Effects of first-line antihy-pertensive agents on sexual function and sex hormones // J. Hypertens. — 1988. — 6, Suppl. 4. — S649-S651.16. Rosen R.C., Kostis J.B., Jekelis A.W. Beta-blocker effects on sexual function in normal males // Arch. Sex Behav. — 1988. — 17. — 241-255.17. Degroat W.C., Booth A.M. Physiology of male sexual function // Ann. Intern. Med. — 1980. — 92. — 329-331.18. Andersen P., Seljeflot I., Herzog A., Arnesen H., Hjerman I., Holme I. Effects ofdoxazosin and atenolol on atherothrombogenic risk profile in hypertensive middle-aged men // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1998. — 31. — 677-683.19. Kasiske B., Ma J.Z., Kalil R.S.N., Louis T.A. Effects of antihypertensive therapy on serum lipids // Ann. Intern. Med. — 1995. — 122. — 133-141.20. Khaw K.T., Barret-Connor E. Endogenous sex hormones, high density lipoprotein cholesterol and other lipoprotein fractions in men // Arterioscler Thromb. — 1991. — 11. — 489-494.21. Kifor I., Williams G.H., Vickers M.A., Sullivan M.P., Jodbert P., Dluhy R.G. Tissue angiotensin II as a modulator of erectile function. I-Angiotensin peptide content, secretion and effects in the corpus cavernosum // J. Urol. — 1997. — 157. — 1920-1925.22. Szczypka M.S., Zhou Q., Palmiter R.D. Dopamine-stimulated sexual behavior is testosterone dependent in mice // Behav. Neurosci. — 1998. — 112. — 1229-1235.23. Rodriguez-Manzo G. Yohimbine interacts with the dopaminer-gic system to reverse sexual satiation: further evidence for a role of sexual motivation in sexual exhaustion // Eur. J. Pharmacol. — 1999. — 372. — 1-8.24. Dahlof B., Lindholm L., Carney S. et al. Main results of the losartan versus amlodipine (LOA) study on drug tolerability and psychological general well-being // J. Hypertens. — 1997. — 15. — 1327-1335.25. Williams G.H. Assessing patient wellness: new perspectives on quality oflif e and compliance // Am. J. Hypertens. — 1998. — 11. — 186S–191S.