Ингибиторы 5 альфа редуктазы при простатите

Использование ингибиторов 5-альфа-редуктазы для лечения аденомы простаты

Пример

Принцип действия

Ингибиторы 5-альфа-редуктазы снижают действие на простату определенных мужских гормонов (андрогенов). Что замедляет рост простаты и даже может привести к ее уменьшению, что в свою очередь может облегчить симптомы аденомы простаты.

Но поскольку размер простаты не всегда связан со степенью симптомов, то данные препараты эффективны не во всех случаях.

Как только Вы перестаете принимать препарат, симптомы, как правило, появляются снова.

В каких случаях используются данные препараты

Ингибиторы 5-альфа-редуктазы не рекомендуются пациентам с симптомами аденомы простаты без заметного увеличения простаты. Препараты назначаются пациентам со средними симптомами, которые беспокоят.

Насколько хорошо помогают препараты

В большинстве случаев применения ингибиторов 5-альфа-редуктазы отмечается снижение индекса симптомов Американской Ассоциации урологии (ААУ) на 3 пункта. Такое снижение дает ощущение значительного облегчения симптомов.Ингибиторы 5-альфа-редуктазы также снижают риск осложнений, таких как невозможность помочиться (рецессия мочи) и уменьшает вероятность необходимости хирургического вмешательства.

Значительно улучшение симптомов наблюдается через 6-12 месяцев.

В исследованиях прошлых лет отмечалось, что дутастерид так же эффективен в уменьшении симптомов аденомы простаты, как и финастерид. Но сравнительных исследований эффективности дутастерида и финастерида не проводилось.

Использование комбинации альфа-блокаторов с ингибиторами 5-альфа-редуктазы дает больший эффект, чем их одиночное использование.

Побочные эффекты

Ингибиторы 5-альфа-редуктазы зарекомендовали себя, как безопасный и хорошо переносимый препарат. Побочные эффекты, которые могут возникнуть на протяжении первого года использования, включают:

• Снижение полового влечения.

• Дисфункцию эякуляции (такую как эякуляция меньшего количества спермы).

• Затруднения с эрекцией.

• Набухание или увеличение молочных желез.

В одном большом исследовании говорилось, что после 1 года лечения финастеридом, уровень побочных эффектов, таких как снижение полового влечения, проблемы с эрекцией был одинаков с уровнем вследствие лечения с помощью В том же исследовании говорилось, что риск дисфункции эякуляции в случае с финастеридом был выше.

Для ознакомления с полным списком побочных эффектов смотрите ссылку посвященную Медикаментам.

О чем следует задуматься

Ингибиторы 5-альфа-редуктазы уменьшают размер простаты, но поскольку размер простаты не всегда связан со степенью симптомов, то данные препараты эффективны не во всех случаях. Как только Вы перестаете принимать препарат, симптомы, как правило, появляются снова.

Ингибиторы 5-альфа-редуктазы снижают уровень простато-специфичного антигена (ПСА). Поскольку уровень ПСА используется для обнаружения рака простаты на ранней стадии, пациент, принимающий ингибиторы 5-альфа-редуктазы должен принимать во внимание следующее:

• Большинство специалистов рекомендует пациентам пройти обследование на рак простаты (используя тест на ПСА и цифровое ректальное обследование) перед началом приема ингибиторов 5-альфа-редуктазы.

• В дальнейшем, если после 6 месяцев приема уровень ПСА не снизился примерно на 50%, нужно продолжить обследование на рак простаты.

• Уровень ПСА более 2 нг/мл (нанограмм на миллилитр) во время приема ингибиторов 5-альфа-редуктазы может указывать на необходимость дальнейшего обследования на рак простаты.

Ингибиторы 5-альфа-редуктазы могут быть менее эффективны в снижении симптомов по сравнению с альфа-блокаторами.

Ингибиторы 5-альфа-редуктазы не рекомендуются для лечения аденомы простаты пациентам с не увеличенной простатой.Препарат придется принимать в течении всей жизни, чтобы избежать возобновления симптомов.

Препарат не следует принимать мужчине, который собирается завести ребенка, из-за небольшой вероятности возникновения пороков развития плода. Беременным женщинам или женщинам, готовящимся к беременности, следует избегать контакта с разломленными или раздавленными таблетками содержащими финастерид или дутастерид.

А.И. Неймарк, Б.А. Неймарк, Н.А. Ноздрачев

Кафедра урологии и андрологии с курсами специализированной хирургии Алтайского государственного медицинского университета Минздрава РФ, Барнаул, Россия

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является результатом разрастания периуретральной железистой зоны предстательной железы (ПЖ), что приводит к обструкции нижних мочевыводящих путей (НМП). ДГПЖ – это результат увеличения числа клеток ПЖ. Первые гистологические признаки заболевания при аутопсиях выявляются с 30–32 лет, к 40 годам они встречаются у 25% обследованных, а к 50 – более чем у 40%. ДГПЖ характеризуется пролиферацией железистого эпителия и проходит 5 стадий: от формирования первичного центра пролиферации до терминального кистозного расширения ацинарных структур, с атрофией их эпителия. Клинические признаки ДГПЖ обнаруживаются у 14% мужчин в возрасте 40–49 лет, а к 80 годам этот показатель достигает 80–90%. Она может проявляться различными расстройствами мочеиспускания, связанными с нарушением пассажа мочи по уретре и ухудшением накопительной функции мочевого пузыря. При этом возникают симптомы в виде ноктурии, уменьшения напряжения струи мочи, ощущения неполного опорожнения мочевого пузыря, императивных позывов на мочеиспускание, выделения мочи небольшими порциями, затруднения в начале акта мочеиспускания, более выраженного утром. Все эти симптомы объединяются под общим названием симптомы нарушения функции нижних мочевыводящих путей (СНМП) [1]. При отсутствии адекватного лечения возрастает риск возникновения острой задержки мочеиспускания (ОЗМ) и почечной недостаточности, появления дивертикулов и камней мочевого пузыря, воспалительных заболеваний НМП. Выраженность указанных симптомов связана с объемом ПЖ. Если объем ПЖ превышает 50 см3 , то риск развития тяжелых СНМП повышается в 5 раз. Выделяют 3 категории СНМП: симптомы фазы накопления, симптомы фазы опорожнения и постмиктурические симптомы. Современная терапия больных ДГПЖ сводится к 3 лечебным тактикам:

I. Динамическое наблюдение показано пациентам, у которых СНМП выражены не сильно, не снижены качество жизни и уровень социальной активности. Обычно по международной шкале суммарной оценки симптомов заболеваний ПЖ (IPSS – International Proe Symptom Score) сумма баллов составляет не более 7 и нет остаточной мочи.

II. Оперативное лечение выполняется пациентам с выраженной симптоматикой, с вовлечением в процесс верхних мочевыводящих путей, у которых есть основание предполагать, что консервативное лечение будет неэффективным. При этом суммарный балл по шкале IPSS составляет 20 и более.

III. Лекарственная терапия может быть показанной пациентам с умеренно выраженной симптоматикой, при отсутствии показаний к операции или наличием медицинских или социальных противопоказаний к выполнению оперативного лечения. Эта самая большая группа пациентов. Она составляет 60–70%.

В последние годы отмечена тенденция к снижению оперативной активности среди пациентов с ДГПЖ и возрастанию интереса к лекарственной терапии. Это стало возможным в связи с появлением лекарственных средств, оказывающих существенное влияние на патогенез ДГПЖ. Среди современных лекарственных средств ведущими являются α-адреноблокаторы, ингибиторы 5-α-редуктазы (5-АРИ), кроме того, в последние годы стали успешно применяться антагонисты мускариновых рецепторов, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа, а также агонисты β3-адренорецепторов и растительные препараты. В ряде ситуаций назначают комбинации этих препаратов. Ингибиторы 5-АРИ применяются у пациентов, имеющих средний и тяжелый уровень симптоматики при увеличении ПЖ в размере. Из препаратов, предназначенных для консервативной терапии больных ДГПЖ, только 5-АРИ способны воздействовать на объем ПЖ. Это связано с влиянием фермента 5-АРИ на процесс превращения тестостерона в дегидротестостерон, который приводит к активности ДНК в ядрах клеток ПЖ и росту этих клеток с одновременным угнетением апоптоза. Увеличение числа пролиферативных клеток и уменьшение числа погибших клеток приводит к увеличению объема ПЖ и формированию ДГПЖ.

В настоящее время дигидротестостерону отводится основная роль в регуляции роста ПЖ с учетом ведущей роли фермента 5-АРИ в патогенезе ДГПЖ. С 1992 г. для лечения больных этим заболеванием стали применять ингибитор 5-АРИ второго типа – финастерид. В 2005 г. в России был зарегистрирован и разрешен для лечения больных ДГПЖ препарат этого класса дутастерид, который способен ингибировать 5-АРИ не только второго, но и первого типа.

Применение дутастерида приводит довольно быстро к улучшению качества мочеиспускания. Однако лечение следует продолжать не менее 6 месяцев для того, чтобы объективно оценить терапевтический эффект. Длительный прием препарата (6–12 месяцев) способствовал уменьшению объема ПЖ [2–4]. Ингибиторы 5-АРИ обладают рядом тканевых эффектов. Они вызывают атрофию железистой и стромальной тканей, снижают эпителиально-стромальное соотношение преимущественно в транзиторной зоне, замедляется рост и снижается плотность сосудов микроциркуляторного русла, уже через 6 месяцев терапии 5-АРИ отмечается уменьшение количества соединительной ткани и фибробластов, за счет чего и происходит уменьшение объема гиперплазированной ПЖ. Происходит запустевание сосудов, истонченных стенок артерий и вен. Отмечается усиленный фиброз стромы за счет увеличения количества коллагеновых волокон, их отек и фрагментация. Практически отсутствуют эластические волокна. Гипоплазия стромы отмечена даже в отдаленных участках ПЖ, где определяется склероз межальвеолярных стромальных элементов, усиление коллагенизации базальной мембраны секреторного эпителия [5].

Под влиянием 5-АРИ наиболее значимые изменения происходят именно с железистым компонентом ПЖ. Доминирующим процессом является атрофия железистого эпителия. Клетки железистого эпителия изменяются также качественно. Они уменьшаются в размерах, приобретают уплощенную форму. Просвет желез суживается, резко снижается их секреторная активность, уменьшается количество внутриацинарного секрета [6].

Лечебный эффект дутастерида зависит от длительности его применения. Максимальный результат получен при 4-летнем применении дутастерида. Так, суммарный балл по шкале IPSS снизился с 13,3±3 до 3,1±0,9 балла. Индекс качества жизни уменьшился с 4,2±0,5 до 1,2±0,2, а объем ПЖ сократился на 16,5 см3 (с 56,4±10,3 до 39,9±4,1 см3 ). Объем остаточной мочи, по данным УЗИ, достиг 20,4±5,4, при исходной величине 76,9±8,6 мл.

Важно, что после приема препарата лечебный эффект сохранялся, в частности объем ПЖ спустя 36 месяцев после прекращения лечения был равен 40,1±0,9 см3 , а суммарный балл по шкале IPSS был стабильно низким у 98,8% больных ДГПЖ [7, 8].

Важным моментом при длительном использовании дутастерида была оценка его влияния на эректильную функцию (ЭФ) и сперматогенез. По данным опросника МИЭФ-5 (международный индекс ЭФ), была отмечена положительная динамика у пациентов, в частности улучшение мочеиспускания сопровождалось уменьшением тревожности. В результате снижался психогенный компонент эректильной дисфункции. Особенно заметным улучшение ЭФ было отмечено спустя 6 месяцев после начала лечения. В то же время 5,1% пациентов отмечали в течение первого года лечения дутастеридом развитие эректильной дисфункции, которая по мере продолжения лечения снижалась и составила спустя 4 года терапии 0,3%. Снижение либидо встретилось у 3,8% пациентов спустя 1 год и не отмечалось через 4 года. После отмены препарата половая активность восстановилась [9]. Также было установлено, что проявления возрастного андрогенодефицита, являющегося частым состоянием у больных ДГПЖ, спустя 6 месяцев после лечения дутастеридом становились менее выраженными. Это, по мнению А.А. Волкова и соавт., связано с повышением уровня свободной фракции общего тестостерона у пациентов на фоне приема дутастерида. Клинически это выражалось в увеличении частоты утренних эрекций и соответственно в улучшении качества жизни [6].

При изучении влияния дутастерида на качество спермы было установлено некоторое снижение числа сперматозоидов. При этом морфология и подвижность их практически не менялась. Показатели общего простатического специфического антигена (ПСА) крови снизились уже к 3-му месяцу терапии, а спустя 6 месяцев средняя концентрация ПСА снизилась примерно на 50%. Поэтому для пациентов, принимающих дутастерид, должна быть установлена новая базовая концентрация ПСА после 6 месяцев терапии. После этого рекомендуется регулярное мониторирование концентрации ПСА. Любое подтвержденное повышение концентрации ПСА относительно наименьшего его значения при лечении дутастеридом может свидетельствовать о развитии рака предстательной железы (РПЖ) или о несоблюдении режима терапии препаратом. Применение дутастерида не влияет на диагностическую ценность определения концентрации ПСА как маркера РПЖ после того, как установлена новая базовая концентрация ПСА. Концентрация общего ПСА в сыворотке крови возвращается к исходному значению в течение 6 месяцев после отмены дутастерида.

При исследовании пациентов, длительно принимающих дутастерид, не было отмечено увеличения случаев РПЖ с оценкой 5–6 и 7–10 баллов по шкале Глиссона. Причинно-следственная связь между приемом дутастерида и развитием РПЖ высокой степени градации не установлена. Использование дутастерида в качестве химиопрофилактики РПЖ показало отсутствие новых случаев РПЖ с оценкой 8–10 баллов по шкале Глиссона. Долгосрочные исследования (до 18 лет) по химиопрофилактике РПЖ с помощью другого ингибитора 5-АРИ (финастерида) не выявили статистически значимого различия в применении финастерида и плацебо по показателям общей выживаемости и выживаемости после подтверждения РПЖ.

В 24-летних клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности была низкой (менее 1%). Причинноследственной связи между приемом дутастерида и сердечной недостаточностью не установлено.

При мета-анализе 12 рандомизированных контролируемых с помощью плацебо или препаратов сравнения клинических исследований (n=18 802), целью которых являлась оценка риска развития сердечно-сосудистых побочных эффектов при применении дутастерида, не выявлено соответствующего статически значимого увеличения риска развития сердечной недостаточности [11]. При проведении клинических исследований не зарегистрированы сведения о повышении риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5-АРИ [11].

Важным показателем успешности лечения дутастеридом является число выполненных операций после консервативной терапии дутастеридом. Применение дутастерида в течение 48 недель сопровождалось необходимостью оперативного лечения лишь у 5,2% больных. ОЗМ развилась в 2,7% случаев. Операции выполнены у 3,5% больных ДГПЖ [10].

В последние годы все больше урологов уделяют особое внимание комбинированному лечению ДГПЖ. Оказалось, что риск прогрессирования ДГПЖ на фоне комбинированной терапии финастеридом и доксадозином оказался на 64% ниже, чем в группе плацебо, а вероятность оперативного вмешательства – ниже на 67%. Результаты 4-летнего комбинированного лечения ингибитором обоих типов 5-АРИ – дустастерида и α-адреноблокатора тамсулозина показали, что общий риск прогрессирования ДГПЖ снизился на 41%, вероятность развития ОЗМ – на 68%, а необходимость оперативного вмешательства – на 71%. Комбинация 5-АРИ и α-адреноблокатора – эффективная схема лечения пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми симптомами ДГПЖ (IPSS более 12), старше 50 лет, объемом ПЖ 30 см3 и более, ПСА более 1,5 нг/мл [12].

Таким образом, ДГПЖ является актуальной медицинской проблемой, затрагивающей значительную часть мужчин среднего и пожилого возраста. Важное место в лекарственной терапии больных ДГПЖ занимают ингибиторы 5-АРИ, в частности дутастерид. Их лечебный эффект основывается на снижении активности тканевых факторов роста и активации апоптоза, что при длительном применении способствует уменьшению ПЖ в размерах и снижению выраженности механического компонента инфравезикальной обструкции. При длительном постоянном приеме ингибиторов 5-АРИ снижается риск прогрессирования заболевания у больных ДГПЖ и значительно уменьшается необходимость выполнения оперативных вмешательств, что позволяет рекомендовать препараты этой группы для консервативного лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И. Симптомы нижних мочевыводящих путей и доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Урология. 2018;4(Прил. 1):30–44.
2. Доста Н.И., Вальвачев А.А. Доброка-чественная гиперплазия предстательной железы: новый взгляд на этиопатогенез и лечение. Рецепт. 2007;3:112–21.
3. Мартов А.Г. Применение ингибиторов 5-альфа-редуктазы перед трансуретральной резекцией доброкачественной гиперплазии предстательной железы. I Российский прогресс по эндоурологии. М., 2008. 4–6 июня. 136 с.
4. Oelke M., Kuczyk M.A., Herrmann T.R. Medikamentose Therapie der benignen Proa рhyperplasie. Urol. 2009;48:1365–77.
5. Кудрявцев Ю.В., Сивков А.В. Морфологические изменения в ткани предстательной железы при доброкачественной гиперплазии. Экспериментальная и клиническая урология. 2010;1:35–40.
6. Волков А.А., Воронова О.В., Петричко М.И. и др. Морфологические изменения в простате под влиянием терапии дутастеридом. Фундаментальные исследования. 2012;12:36–9.
7. Ткачук В.Н., Изиев М.М. Оценка эффективности и безопасности длительной терапии дутастеридом больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Нефрология. 2016;20(1):63–8.
8. Изиев М.М., Аль-Шукри А.С., Ткачук В.Н. Состояние уродинамики нижних мочевых путей у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы на фоне лечения дутастеридом. Урологические ведомости. 2017;7(3):28–33.
9. Спивак Л.Г., Винаров А.З., Евдокимов М.С. Медикаментозная терапия больных аденомой предстательной железы с расстройствами мочеиспускания. Урология. 2011 ;6:96–9.
10. Спивак Л.Г.Локшин К.Л., Винаров А.З. Обзор клинических исследований комбинированной терапии ингибиторами 5-альфа-редуктазы и альфа-адреноблокаторами пациентов с гиперплазией предстательной железы. Урология. 2015;4: 125–33.
11. Винаров А.З., Восканян Г.А., Рохликов И.М. и др. Современные акты безопасности ингибиторов 5-альфа-редуктазы. Урология. 2012;6:106–8.
12. Раснер П.И., Пушкарь Д.Ю. Лечение симптомов нижних мочевых путей у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы: современные медикаментозные стандарты. РМЖ. 2019;7:25.