Цитокины и хронический простатит

Нарушение фертильности, развивающееся на фоне воспалительных заболеваний мужских половых органов, относится к группе экскреторного бесплодия, которое может находиться на стадии эксреторно-токсического или экскреторно-обтурационного бесплодия (Горпинченко И. И. 1997). У 5-12% пациентов, посещающих клиники по лечению бесплодия встречается анамнез воспалительных урогенитальных заболеваний (Dohle G. 2003). Снижение фертильности происходит на фоне нормального развития половых желез и достаточного гормонального обеспечения организма, хотя есть данные о гормональных нарушениях при хроническом простатите. Одним из основных показателей характеризующих фертильность является анализ эякулята. Длительно текущее нелеченное хроническое воспаление предстательной железы приводит к нарушению показателей спермограммы, и у определенного числа пациентов – к бесплодию. Обычно инфекционные факторы и воспалительные заболевания обладают повреждающим действием на качество спермы, снижают подвижность сперматозоидов, сокращают концентрацию и количество морфологически нормальных сперматозоидов (Weidner W et al., 1999; Бойко Н. И. Добровольская Л. И. 2003). Установлено, что нарушается не только подвижность, но и морфологические параметры сперматозоидов при простатите, причем в большей степени при воспалительном (СХТБ ІІІА), чем при невоспалительном синдроме хронической тазовой боли (СХТБ ІІІВ), хотя и при последнем их параметры также достоверно отличались от контрольной группы (Menkveld R. Et al.,2003). Используемые определения форм простатита соответствует последней, наиболее употребляемой классификации, признанной всеми международными и европейскими форумами урологов и андрологов.

Классификация простатита (NIH, 1995)

I Острый бактериальный простатит

II Хронический бактериальный простатит

III Хронический простатит/синдром хронической тазовой боли

IIIA Воспалительный (Хронический абактериальный простатит) (лейкоциты в секрете предстательной железы, сперме, 3 порции мочи)

IIIB Невоспалительный (Простатодиния) (отсутствие лейкоцитов)

IV Бессимптомный хронический простатит.

Наличие повышенного количества лейкоцитов в сперме как правило связано с нарушением фертильности (Henkel R. Et al.2003). В работе M. Punab и соавт.(2003) выявлена значительная корреляция между наличием различных микроорганизмов сперме с одной стороны и пиоспермией и наличием простатита с другой. Большинство из лейкоцитов – нейтрофилы, что позволяет установить специфическая окраска с пероксидазной реакцией. Как маркер гранулоцитарной активности рекомендуют использовать эластазу семенной плазмы(Wolff H. 1995;Wolff H. Et al.1991) Критическим для установления диагноза пиоспермия (лейкоцитоспермия) является количество 106 лейкоцитов/мл в сперме (ВОЗ). По данным M. Punab и соавт.(2003) для различия между пациентами с- и без бактериоспермии большую чувствительность и специфичность имеет количество 0,2×10 6 лейк/мл.

Хотя пиоспермия не всегда является бактериальной или вирусной природы(Trum JW et al. 1998 Krause W. et al. 2003). Более того пиоспермия может выявляться как при небактериальном простатите воспалительной (СХТБ IIIА), так и при простатите невоспалительной этиологии (СХТБ IIIB) (Tomlinson MJ et al. Krieger JN et al. 1996). Показано, что бактерии приводят к нарушению фертильности, посредством прямого токсического воздействия на сперматозоиды, ухудшая качество эякулята (Weidner W et a1 1991). E. Coli воздействует на акросому, среднюю часть и хвост сперматозоида снижая его подвижность. Её гемолизин вызывает разрушению мембраны (Diemer T et al., 2003). Бактерии имеют рецепторы на своей поверхности, которые связывают сперматозоиды, путем спермагглютинации и спермиммобилизации. Среди бактерий влияющих на фертильность выявляются как анаэробные так и аэробные (Punab M et al. 2003). Бактерии также секретируют растворимые субстанции, инициирующие и поддерживающие воспалительный процесс, которые сами по себе могут быть токсичными и для сперматозоидов.

Большинство из этих субстанций (эндотоксины, бактериальные энзимы) запускают этот процесс, путем агрегации лейкоцитов. Эти клетки, в свою очередь, секретируют биоактивные цитокины, которые не только продлевают и делают воспалительный процесс более распространенным но и являются непосредственно токсичными для сперматозоидов (Diemer T et al., 2003). Некоторые цитокины, в частности гамма-инерферон (продуцируемый активированными Т-лимфоцитами) и альфа-фактор некроза опухоли (продуцируемый активированными макрофагами) агрессивно влияют на подвижность сперматозоидов (Hill JA, et al.1987) и проницаемость яйцеклеток хомячка (Hill JA, et al.1989). Концентрация воспалительных цитокинов, интерлейкинов-6, −8, коррелирует с количеством лейкоцитов в эякуляте (Krause W. и соавт.(2003), Zalata A. et al. 1995; Alexander RB et al, 1998). Цитокины, кроме того, воздействуют на клетки Лейдига и Сертоли, таким образом, влияя на уровень тестостерона и сперматогенез. Отграничить воздействие инфекции от действия воспалительных процессов трудно, если не невозможно, тем более, что во многих сообщениях отсутствуют данные о культуре микроорганизмов. Что касается внутриклеточных организмов, то чаще других обсуждается роль Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealiticum и Mycoplasma hominis (Badalyan R.R. et al.2003; Бойко Н. И., 2002).

Как и в случае с бактериями, эти микроорганизмы также непосредственно взаимодействуют со сперматозоидами, однако значительный отрицательный эффект имеет и вызванный ими воспалительный процесс (Huwe P., 1998). Выявлено снижение акросомальной реакции сперматозоидов у пациентов с наличием IgA-антител к Chlamydia trachomatis (A.Jungwirth et al.2003). Существуют противоречивые данные относительно воздействия последних на генитальный тракт. Проблематично установить их причастность к заболеванию, частично и потому, что в 10-25% пациентов заболевание протекает ассимптомно. В отличие от женщин у мужчин инфекция в первую очередь Chlamidia trachomatis не всегда однозначно приводит к нарушению фертильности, однако, лечение инфекционного фактора часто ведет к улучшению качества спермограммы и беременности. Что касается других, более редких инфекционных агентов, вызывающих по сообщениям некоторых авторов простатит, то они также прямо воздействуют прикрепляясь к сперматозоидам как Тrichomonas vaginalis или через поддержание воспалительного процесса, подобно Candida albicans, вирусам (Krause W. и соавт.,2003). Инфекция вторичных половых желез может нарушать их секреторную активность.

Снижение концентрации в эякуляте лимонной кислоты, фосфатазы, цинка, альфа-глутамилтрансферазной активности рассматривают как признаки нарушения простатической секреции (Weidner W et al.1999), а снижения концентрации фруктозы как индикатор нарушения функции семенных пузырьков (Weidner W et al.1985; Comhaire F. et al,.1980), воспаление которых осложняет течение простатита. Достаточно важным фактором для нормальной подвижности и функции сперматозоидов является цинк. Бактериальная инфекция значительно снижает концентрацию цинка в секрете предстательной железы, которая может не восстанавливаться после удаления инфекции при простатите. Цинк, кроме того, является простатическим антибактериальным фактором и его низкий уровень в свою очередь способствует повторному инфицированию. Мужской половой тракт является благоприятным для инфекции в иммунологическом плане резервуаром. Этому есть несколько объяснений:

1. Ткань яичка и по некоторым данным придаток защищены гисто-гематическими баръерами, что препятствует проникновению туда иммунокомпетентных клеток и гуморальных веществ, защищающих от инфекции.
2. Клетки эпителиального слоя мужских половых путей прилежат достаточно плотно, что не дает возможности клеткам иммунной системы и даже антителам проникать в просвет мочеполовых путей и в участке не защищенным вышеупомянутым барьером. Более того, в эпителиальных клетках обнаружено повышенное количество CD8+ T-лимфоцитов, которые являются иммуносупрессорами.
3. Семенная плазма и ее компоненты обладают мощным иммуносупрессивным действием на практически все клетки, участвующие в иммунном ответе против микроорганизмов, включая Т-, В-клетки, натуральные клетки-киллеры, макрофаги и полиморфонуклерные лейкоциты, а также систему комплемента (Бойко Н. И.1986). Это обеспечивает инфекционным агентам условия для длительного персистирования.

При бактериальном и абактериальном воспалительном простатите у пациентов обнаружено повышение уровня гранулоцитов (в 9,2 раз), макрофагов(в 7,6 раз), Т-лимфоцитов (в 7,6 раз), В-лимфоцитов (в 4 раза) Иммунологические изменения в эякуляте мужчин с простатитом присутствуют даже в группе ІІІВ (простатодинии). Так наблюдалось повышение уровня Т-лимфоцитов, Т-цитотоксических клеток, интерлейкинов(IL-6), IgA и комплемента в сыворотке и эякуляте пациентов с синдромом хронической тазовой боли IIIB/простатодинии.

Иммунологические изменения коррелировали с клиническим улучшением(John H. et al.2003). Воспаление предстательной железы может приводить к развитию антиспермальных антител, которые выявляются в 8-10% бесплодных пациентов (Н. Бойко, 1986 Jarow JP et al.,1990; Witkin SS, Zeiikovsky G. 1986), хотя и не всегда они имеют клиническое значение(Jarow JP, Sanzone JJ. 1992). В последние годы установлено наличие оксидативного стресса в сперме пациентов с простатитом и инфекцией вторичных половых органов, который обусловлен с одной стороны повышением уровня свободных радикалов, с другой – подавлением общей антиоксидантной способности (Depuydt CE et al., 1996). Свободные радикалы являются фактором, отрицательно влияющим на показатели спермограммы (Бойко Н. И. 2000). Повышение свободных радикалов может быть обусловлено высоким уровнем гранулоцитов, хотя не всегда их активизация связана с пиоспермией (R. Henkel et al., 2003). Наличие оксидативного стресса выявлено как при бактериальном, так и при абактериальном простатите (Potts J., Pasqualotto F. 2003). Есть несколько причин большей чувствительности сперматозоидов к свободным радикалам по сравнению с другими клетками.

1. Мембрана сперматозоидов содержит высокий уровень полиненасыщенных жирных кислот, которые исключительно восприимчивы к перекисному окислению. Такое повреждение заканчивается нарушением функции мембраны, а это в свою очередь – угнетением подвижности, жизнеспособности и способности к фертилизации (Gulaya N., et al., 2001).
2. В отличие от других клеток, сперматозоиды имеют ограниченные способности к восстановлению поврежденных структур из-за малого количества цитоплазмы и неактивного хроматина.
3. Сперматозоиды оснащены бедной системой защиты против свободных радикалов: каталаза полностью отсутствует, глутатионпероксидаза и супероксиддисмутаза присутствуют в относительно низких количествах.

Для диагностической оценки инфекционного фактора в бесплодии предложены следующие параметры (ВОЗ):

Диагностические критерии:

1. Анамнез урогенитатальной инфекции и/или измененные характеристики при пальцевой ректальной пальпации.
2. Значительные изменения в секрете предстательной железы и/или осадке мочи после массажа предстательной железы.
3. Культуральный рост 103 патогенного микроорганизма/мл спермы или более чем 104 непатогенных бактерий/мл семенной плазме при разведении 1:2
4. Наличие более чем 106 лейкоцитов/мл эякулята.
5. Нарушение секреторной функции предстательной железы или семенных пузырьков (фруктоза, лимонная кислота, фосфатаза).

При наличии любой комбинации двух или более параметров можно сделать вывод об участии инфекционного фактора в нарушении фертильности. В связи с тем, что количество лейкоцитов в секрете предстательной железы и сперме не всегда коррелирует с клиническими симптомами простатита, некоторыми авторами рекомендуется использовать определение уровня свободных радикалов, цитокинов, ростовых факторов, которые не только важны для патогенеза воспаления, но и могут служить диагностическими маркерами при воспалительных заболеваниях (Hochreiter W. 2003). Обструкция эякуляторних протоков составляет 1-3% пациентов с обструктивной азооспермией. Выделяют как кистозную, так поствоспалительную обструкцию. Воспалительная обструкция обычно возникает в результате простатита. Хотя в отличие от женщин у мужчин инфекционное воспаление предстательной железы не всегда однозначно приводит к нарушению проходимости семявыносящего протока. Рубцевание семяизвергающих протоков проявляется азооспермией или олигозооспермией тяжелой степени, малым объемом эякулята(меньше 2 мл), отсутствием или низким уровнем фруктозы, альфа-гликозидазы и кислым рН эякулята. Определяется нормальный размер яичек и нормальный уровень половых гормонов, семенные пузырьки при этом обычно дилятированы при УЗИ. По данным Dohle G. (2003) у 50% мужчин (39 из 78) с концентрацией сперматозоидов меньше 1 млн/мл был выявлен нормальный сперматогенез в результате биопсии. У 12 % этих пациентов выявлено воспаление придаточных половых желез в анамнезе и изменения трансуретральной УЗИ-картины (отек, расширение семенных пузырьков и семяизвергающих протоков, интрапростатическая кальцификация и расширение перипростатических венозных сплетений). Обструкция или сужение семяизвергающих протоков у таких мужчин может выявлятся у 22-50%. В лечении нарушения фертильности основным является лечение хронического простатита. Терапия должна преследовать следующие цели:

• снижение концентрации или эрадикация микроорганизмов из секрета предстательной железы и спермы.
• нормализация клинико-лабораторных показателей воспаления (прежде всего лейкоцитов в секрете предстательной железы и эякуляте).
• улучшение показателей спермограммы.

Лечение включает назначение:

• антибиотиков,
• противовоспалительных препаратов,
• альфа-адреноблокаторов,
• физиотерапии,
• антиоксидантных препаратов,
• вит Е, А, С, цинка,
• препаратов, улучшающих показатели спермограммы,
• хирургического вмешательства при обструкции эякуляторных протоков.
• При хроническом бактериальном простатите назначение только антибиотиков может обеспечить эффективность в снижении симптомов заболевания, угнетении микроорганизмов и снижении показателей воспаления в экскретах половых желез. Антибиотики при бактериальном простатите и везикулите назначаются на период не менее 3-4 недель. Наиболее предпочтительными при лечении являются препараты фторхинолонового ряда, которые обладают не только широким спектром действия, эффективны против «типичных» и «атипичных» микроорганизмов, имеют удовлетворительные фармакокинетические свойства и незначительное количество побочных эффектов, но и хорошо проникают в ткань предстательной железы, секрет простаты и семенную жидкость (Bjerklund et al.1998). В качестве препаратов резерва рассматриваются доксициклин и макролиды. Хотя антибиотики могут улучшить показатели спермограммы, однако терапия не всегда обеспечивает возможности зачатия.
• При небактериальных формах простатита многие специалисты назначают курс антибиотиков, однако в случае с бесплодием необходимо исходить не только из эффективности, спектра действия, проницаемости в предстательную железу, но и возможного отрицательного действия на фертильность(Naber K.,Sörgel F., 2003,). Сульфаниламиды, производные тетрациклинов, нитрофураны и др. могут приводить к инфертильности сами по себе. Поэтому в случае недоказанности наличия патогенных микроорганизмов в экскретах половых органов при мужском бесплодии антибиотики назначать не следует. Для лечения используются противовоспалительная терапия.

  Нестероидные противовоспалительные препараты (не более 4 нед.)

  Фитопрепараты (Serenoa repens- ингибитор фосфолипазы)

  Цернилтон (ингибитор циклооксигеназы или релаксант гладкой мускулатуры), простатилен.

  Антиоксиданты: Глютатион, вит Е, кверцетин, цинк. При наличии антиспермальных антител, помимо вышеперечисленного лечения можно применить:

  Глюкокортикоиды

  Внутриматочное оплодотворение спермой мужа (после отмывания эякулята).

• При всех формах простатитов показано назначение препаратов, повышающих показатели спермограммы.

  Пентоксифиллин (ингибитор фосфодиэстеразы) – повышает уровень внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата и усиливает подвижность сперматозоидов.

  Вит Е, А, С, кверцетин, Цинк.

  Глютатитион является комплексом 3-х аминокислот, обладает аннтиоксидативным действием, значительно улучшая подвижность сперматозоидов.

  Калликреин – полипептидный энзим, действует локально при воспалительном ответе. Показано, что калликреин-кининовая система играет важную роль в регуляции и стимуляции подвижности сперматозоидов.

  Индометацин, угнетает простагландины (ингибирующие сперматогенез и подвижность сперматозоидов) и таким образом, кроме противовоспалительного действия обладает свойством повышать концентрацию и способность к движению сперматозоидов, и даже приводит к беременности.

• Методом лечения при обструкции эякуляторных протоков является трансуретральная резекция – вскрытие протоков, которая в 50% приводит к значительному улучшению спермограммы, а в 25% – к беременности (Dohle G. 2003). В случае отсутствия успеха с целью дальнейшего лечения применяется интрацитоплазматическая иньекция сперматозоидов (ICSI) после аспирации сперматозоидов из придатка и яичка.

При неудаче в лечении бесплодия вышеперечисленными методами и отсутствии патологических изменений у жены необходимо рекомендовать применение вспомогательных репродуктивных технологий.

Источник