Бактериофаги в лечении простатита

Статьи

Опубликовано в журнале:

Медицинская картотека »» № 6 ’98

МЕДИКАМЕНТЫ И ФАРМПРЕПАРАТЫ Авторы: сотрудники НПО “Иммунопрепарат” (г. Уфа), МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского

Несмотря на многообразие препаратов, предлагаемых для химиотерапии бактериальных заболеваний (свыше 600 наименований, из них более 100 антибиотиков), инфекции мочевых путей до настоящего времени занимают первое место среди всех госпитальных инфекций.

Трудности лечения урологической инфекции обусловлены многими факторами. Внедрение эндоскопических вмешательств (как лечебного, так и диагностического характера) и высоких технологий в урологическую практику, кроме положительных сторон, внесло ряд проблем: открылись новые входные ворота инфекции, увеличилось количество оперируемых больных пожилого и старческого возраста с ослабленным иммунитетом. Постоянные дренажи, камни и остаточная моча служат объектами для колонизации и местами размножения госпитальной микрофлоры. Преобладание роли условно-патогенных микроорганизмов в развитии госпитальной урологической инфекции привело к снижению эффективности лечения и создало трудности в подборе лечебных препаратов, особенно для больных, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями почек и мочевыводящих путей. Первоначальная, природная, резистентность к старым антибиотикам не исчезает, и бактерии постепенно совершенствуют механизмы устойчивости и вырабатывают факторы защиты от новых групп антибиотиков таких, как цефалоспорины 3-го поколения или фторхинолоны. Антибиотики создают селективный фон для постепенного распространения устойчивых к ним штаммов микроорганизмов и широкого распространения в природе механизмов обмена информацией.

Антибактериальное лечение может явиться причиной развития дисбактериозов. В случае же применения антибиотиков на фоне развившегося дисбактериоза кишечного тракта антибактериальная терапия может усиливать степень его выраженности. Кроме того, антибиотики снижают колонизационную невосприимчивость кишечника, увеличивают проницаемость кишечной стенки, способствуя проникновению условно-патогенных микроорганизмов в кровяное русло, внутренние органы и развитию вторичного очага инфекции. Хорошие перспективы в качестве антибактериальной терапии имеют препараты бактериофагов.

Лечебно-профилактические бактериофаги содержат поликлональные вирулентные бактериофаги широкого диапазона действия, активные в том числе и в отношении бактерий, устойчивых к антибиотикам. Фаготерапия может успешно сочетаться с назначением антибиотиков.

В настоящее время в России выпускают препараты бактериофагов против основных возбудителей госпитальной инфекции, такие как стафилококковый, стрептококковый, клебсиелезный, протейный, синегнойный, колифаг (НПО “Иммунопрепарат”, г. Уфа; предприятие по производству бактерийных препаратов, г. Нижний Новгород; МП “Биофон”, г. Саратов). Достоинство этих препаратов заключается в строгой специфичности действия, поскольку они вызывают гибель только своего конкретного вида бактерий, не влияя в отличие от антибиотиков на нормальную микрофлору кишечника больного. Использование бактериофагов показало хорошие результаты при лечении дисбактериозов, хирургических, урогенитальных, ЛОР-инфекций.

Отечественными неонатологами показана высокая эффективность фаготерапии гнойно-септических инфекций у детей раннего возраста. Помимо литического действия на микробы отмечают их значение в механизме антитоксического, клеточного и гуморального иммунитета.

В НИИ урологии МЗМП РФ совместно с НИИ стандартизации и контроля медицинских и биологических препаратов им. Л.А. Тарасовича и НПО “Иммунопрепарат” в течение 1993-1994 гг. проведено изучение клинической эффективности препаратов бактериофагов в лечении больных с воспалительными урологическими заболеваниями.

Фаготерапию применяли в основном при лечении хронических инфекционно-воспалительных урологических заболеваний: хронического цистита, хронического пиелонефрита, хронического простатита, уретрита, нагноения ран, в ряде случаев при острых гнойно-септических состояниях больных – всего 46 человек. Для лечения использовали жидкие бактериофаги: синегнойный, протейный, колифаг, стафилококковый и комбинированный пиобактериофаг, содержащий перечисленные фаги. Применяли фаги как местно: через дренажи в мочевой пузырь (по 50 мл 1-2 раза в сутки), в рану (10-20 мл), в лоханку почки (5-7 мл), так и внутрь (суточная доза 100 мл в день за 30 минут до еды). Курс лечения – 7-10 дней.

Удовлетворительные клинические анализы были получены уже на 2-4 день лечения бактериофагами: уменьшение симптомов общей интоксикации, дизурии, снижение температуры тела, улучшение работы кишечника (особенно у детей).

Общая бактериологическая эффективность была свыше 84%, клиническая – свыше 92%. Клиническая эффективность фаготерапии почти сопоставима с активностью в контрольной группе больных, которых лечили современными антибиотиками – фторхинолонами.

Таким образом, бактериофаготерапия инфекций мочевых путей является эффективным самостоятельным видом лечения или может использоваться в комбинации с антибактериальной химиотерапией.

Являясь безвредным биологическим методом лечения, бактериофаготерапия может применяться у детей раннего возраста. Для получения положительных результатов использования бактериофагов необходимо предварительное исследование чувствительности к ним микроорганизмов. При использовании бактериофагов в крупных клиниках целесообразно включать в состав производственных штаммов, на которых готовятся коммерческие препараты, госпитальные штаммы возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний, характерных для данного стационара. Отечественные препараты бактериофагов относительно дешевы, что имеет немаловажное экономическое значение в лечении больных с урологическими инфекциями.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Источник

Хронический простатит (ХП) принадлежит к числу самых распространенных урологических заболеваний. По данным Н. А. Лопаткина (1998), в России на долю ХП приходится до 35% всех обращений к врачу по поводу урологических проблем среди мужчин в возрасте от 20 до 50 лет. Для получения данных о частоте встречаемости симптомов простатита с оценкой распространенности дизурии, дискомфорта в промежности и в области полового члена было проведено международное (Англия, Франция, Голландия, Корея) эпидемиологическое исследование Urepik. Анализ, проводившийся на основании шкалы симптомов Nickel и Sorensen (1996), дал возможность выявить признаки простатита у 4800 мужчин в возрасте от 40 до 79 лет. У 35% мужчин за последний год наблюдался как минимум один из симптомов простатита, и для 8% мужчин это представляло, по меньшей мере, неудобство [1].

На долю хронического бактериального простатита (ХБП) приходится 5-15% случаев заболевания [6]. Наиболее распространенными, по мнению большинства исследователей, этиологическими агентами ХБП являются такие грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae, как Escherichia coli, которые обнаруживаются в 65-80% случаев инфекций. Различные виды Serratia, Klebsiella, Enterobacter, Acinetobacter выявляются у 10-15% больных. Большинство исследователей полагают, что на долю таких грамположительных бактерий, как Enterococcus faecalis, приходится от 5 до 10% случаев подтвержденных инфекций простаты [5].

В настоящее время обсуждается роль грамположительных бактерий – коагулазо-негативных стафилококков и стрептококков в развитии ХБП [5, 6, 7]. По нашим данным (Е. Б. Мазо и соавт., 2003, 2004) [1], основанным на результатах микробиологического исследования, которое проводилось в виде четырехстаканного теста Meares-Stamey у 70 больных с ХБП с 2002 г., именно коагулазо-негативные стафилококки играют ведущую роль (66%), если говорить об этиологии ХБП. Между тем на долю грамотрицательных патогенов приходится 19% случаев ХБП, а 15% составляют больные с Enterococcus faecalis. Аналогичными данными располагают М. Ф. Трапезникова и соавторы (2004), суммировавшие результаты идентификации 662 штаммов микроорганизмов у 264 больных ХБП, за которыми велось наблюдение в течение последних 13 лет. При этом выявлена ведущая роль грамположительных кокков в этиологии ХБП: за последние 3 года частота распространения коагулазо-негативных стафилококков составила 87,5% [3]. В то же время удельный вес грамотрицательных палочек – «общепризнанных» возбудителей ХБП – за предыдущие 7 лет неуклонно снижался (с 13,3 до 4,2%). С. Н. Калинина, В. П. Александров, О. Л. Тиктинский (2003) при обследовании 174 больных ХБП также выявили преобладание (82%) грамположительной флоры. Инфекция простаты может быть следствием бактериальной колонизации мочеиспускательного канала. Нормальная флора мочеиспускательного канала у мужчин состоит главным образом из дифтероидов и грамположительных кокков. Сексуальная активность может способствовать колонизации мочеиспускательного канала потенциальными уропатогенами. Blacklock (1974) и Stamey (1980) отметили, что секрет простаты у некоторых мужчин с ХБП содержал те же уропатогены, которые присутствовали в вагинальной флоре их сексуальных партнерш. Бактериальная колонизация может также вызвать персистенцию бактерий в простате. Отличительной чертой этого состояния является персистенция бактерий внутри простаты, несмотря на лечение антибиотиками, что связано с хроническим воспалением и склонностью к обострению инфекции мочевыводящего тракта тем же самым патогеном.

К предрасполагающим факторам развития ХБП относятся: уретропростатический рефлюкс; фимоз; анально-генитальные сношения без предохранения; инфекции мочевых путей; острый эпидидимит; постоянные уретральные катетеры и проведение трансуретральных операций у мужчин с инфицированной мочой без предшествующей антимикробной терапии [1]. У пациентов с ХП может быть выявлено нарушение секреторной функции простаты, характеризующееся изменением состава секрета, т. е. снижением уровней фруктозы, лимонной кислоты, кислой фосфатазы, катионов цинка, магния и кальция; цинксодержащего антибактериального фактора простаты. При этом увеличиваются такие показатели, как рН, отношения изоферментов лактатдегидрогеназы-5 к лактатдегидрогеназе-1, белков воспаления – церулоплазмина и компонента комплемента С3. Эти изменения в секреторной функции простаты также обусловливают неблагоприятное воздействие на антибактериальную природу секрета простаты. Уменьшение действия антибактериального фактора простаты способно снижать врожденную противобактериальную активность секрета, тогда как щелочной показатель рН может препятствовать диффузии в ткань и в секрет простаты основных антимикробных препаратов.

Симптомами ХП являются боли в тазовой области, расстройства мочеиспускания и эякуляции (см. табл. 1).

Ведущее место в лабораторной диагностике ХБП принадлежит микробиологическому исследованию – четырехстаканному локализационному тесту, предложенному в 1968 г. Meares и Stamey [8]. Он состоит в получении, после тщательного туалета наружных половых органов (во избежание контаминации поверхностными бактериями), первой (10 мл) и второй (средней) порций мочи для бактериологического исследования, массажа предстательной железы (ПЖ) со взятием секрета для микроскопии и посева, а также третьей порции мочи (после взятия секрета) для посева (рис. 1). Количественные посевы первой и второй порций мочи выявляют бактерии в уретре и мочевом пузыре, в то время как при посевах секрета простаты и порции мочи после взятия секрета (третьей порции мочи) выявляют флору простаты. ХБП характеризуется воспалительной реакцией в секрете (при микроскопии определяется более 10 лейкоцитов в поле зрения при большом увеличении). После инкубации посевов подсчитывают количество колониеобразующих единиц (КОЕ).

Рисунок 1. Четырехстаканный локализационный тест Meares-Stamey

Бактериологическое подтверждение ХБП мы проводим на основании, по крайней мере, одного из следующих критериев, предложенных K. G. Naber (2003):

• третья порция мочи или образец секрета простаты содержат бактерии одного штамма в титре 103 КОЕ/мл и более при условии стерильной второй порции мочи;
• третья порция мочи или образец секрета простаты содержат количество бактерий, десятикратно превышающее количество бактерий (КОЕ/мл) второй порции мочи;
• третья порция мочи или образец секрета простаты содержат более 103 КОЕ/мл истинных уропатогенных бактерий, отличных от других бактерий во второй порции мочи.

Характерное для ХБП содержание патогенов в образцах примерно следующее:

первая порция мочи < 103 КОЕ/мл;

вторая порция мочи < 103 КОЕ/мл;

секрет простаты ≥ 104 КОЕ/мл;

третья порция мочи ≥ 103 КОЕ/мл.

Четкое соблюдение правил микробиологической диагностики и вышеуказанных критериев интерпретации результатов локализационного теста Meares – Stamey на большом количестве наблюдений позволят более точно определить частоту встречаемости истинных патогенов ХБП.

Антимикробная терапия. После идентификации этиологического агента и определения антибиотикорезистентности возникает необходимость назначения больному с ХБП антимикробной терапии. К факторам, оказывающим влияние на выбор антимикробного препарата для лечения ХБП, относятся: чувствительность идентифицированного микроорганизма к антибиотику, его способность в достаточной концентрации проникать через гематопростатический барьер и накапливаться в ткани и секрете простаты, сперме, а также способность препарата преодолевать экстрацеллюлярную полисахаридную оболочку, формируемую микроколониями бактерий, и хорошая переносимость при длительном пероральном приеме. Идеальный антибактериальный препарат для лечения ХБП должен быть жирорастворимым, слабощелочным, с коэффициентом диссоциации, способствующим максимальной концентрации препарата в простате [2]. Антимикробные средства из группы фторхинолонов на сегодняшний день отвечают вышеперечисленным требованиям и являются препаратами выбора для лечения ХБП. Особенностью антибактериального действия фторхинолонов является наличие двух мишеней действия в бактериальной клетке, каковыми являются ферменты (топоизомеразы II типа), ответственные за изменения пространственной конфигурации бактериальной ДНК: ДНК-гираза и топоизомераза IV. ДНК-гираза осуществляет суперспирализацию бактериальной ДНК, а топоизомераза IV – разделение дочерних хромосом в процессе репликации. Ключевым моментом в действии фторхинолонов является образование трехкомпонентного комплекса (бактериальная ДНК-фермент-фторхинолон). Указанный комплекс предотвращает репликацию бактериальной ДНК. Благодаря тому, что топоизомеразы обладают расщепляющей активностью, происходит разрушение молекулы ДНК (С. В. Сидоренко, 2002).

Рисунок 2. Классификация фторхинолонов (по K.G. Naber,1998)

В настоящее время в практическое здравоохранение внедрены новые антимикробные препараты из группы фторхинолонов III и IV поколений, которые проявляют активность в отношении как грамотрицательных и грамположительных бактерий, так и атипичных внутриклеточных микроорганизмов, а также обладают способностью воздействовать на бактерии в биологических пленках (см. рис. 2). Антимикробная активность in vitro фторхинолонов III поколения – спарфлоксацина и левофлоксацина, а также фторхинолона IV поколения – моксифлоксацина наглядно представлена в таблице 2.

В 2004 г. мы сравнили чувствительность 25 различных штаммов коагулазо-негативных стафилококков – наиболее распространенных, по нашим данным (Е. Б. Мазо и соавт., 2003, 2004), этиологических агентов ХБП – к левофлоксацину, спарфлоксацину и моксифлоксацину. Бактериологическое исследование проводили классическим методом: выполняли посев мочи и секрета простаты на питательные среды с выделением чистой культуры и идентификацией выделенных штаммов при помощи полуавтоматического микробиологического анализатора Sceptor (Becton Dickinson, USA). Чувствительность выделенных микроорганизмов к левофлоксацину, спарфлоксацину и моксифлоксацину определяли дискодиффузионным методом на среде Мюллера-Хинтона. Результаты оценивали по значениям диаметров зон задержки роста. Всего было изучено 25 штаммов коагулазо-негативных стафилококков (21 – Staphylococcus haemolyticus, 3 – Staphylococcus epidermidis, 1 – Staphylococcus warnerii), выделенных в диагностическом титре из секрета простаты и мочи у больных ХБП при четырехстаканном тесте Meares-Stamey. Проведенный нами анализ чувствительности коагулазо-негативных стафилококков к фторхинолонам III и IV поколений показал наиболее высокую чувствительность этих бактерий к моксифлоксацину – у 24 (96%) штаммов. К левофлоксацину оказались чувствительны 21 (84%), а к спарфлоксацину 20 (80%) штаммов коагулазо-негативных стафилококков. Пять резистентных к спарфлоксацину штаммов были выделены нами у больных после длительной антимикробной терапии этим препаратом. Был выделен также штамм гемолитического стафилококка, резистентный ко всем фторхинолонам III и IV поколений у больного, ранее принимавшего в течение 6 нед моксифлоксацин. Проведенное исследование продемонстрировало высокую чувствительность коагулазо-негативных стафилококков, выделенных от больных ХБП, к фторхинолонам III и IV поколений. Чувствительность исследованных бактерий к моксифлоксацину оказалась наиболее высокой, в то время как к левофлоксацину и спарфлоксацину была практически одинаково ниже. Таким образом, длительная антимикробная терапия моксифлоксацином может привести к селекции устойчивых штаммов и развитию перекрестной резистентности к фторхинолонам III и IV поколений.

На сегодняшний день проведено ограниченное количество клинических исследований применения фторхинолонов в лечении ХБП. Результаты таких исследований, с периодом наблюдения не менее 6 мес, представлены в таблице 3.

Как видно из данных, приведенных в таблице 3, несмотря на существенные различия в количестве больных, принимавших участие в исследованиях, бактериальная эрадикация при различной длительности терапии фторхинолонами, наблюдалась более чем у 60% пациентов. Проведение подобных исследований в будущем, с соблюдением стандартов микробиологической диагностики, позволит выработать единый подход к рациональной антимикробной терапии ХБП.

Согласно актуальным на сегодняшний день рекомендациям Европейской ассоциации урологов по лечению инфекций мочевыводящих путей и инфекций репродуктивной системы у мужчин, принятым в 2001 г., длительность антимикробной терапии ХБП фторхинолонами или триметопримом должна составлять 2 нед (после установления предварительного диагноза). После повторного обследования больного антимикробную терапию рекомендуют продолжать суммарно в течение 4-6 нед только при положительном результате микробиологического исследования секрета простаты, взятого до начала лечения, или в случае, если у больного улучшилось состояние после приема антимикробных препаратов [2].

Антимикробные препараты, используемые для лечения ХБП, а также способы их применения приведены в таблице 4.

Следует отметить, что больные с ХБП должны принимать антибиотик фторхинолонового ряда в течение длительного периода (от 4 до 6 нед) для предотвращения рецидива инфекции нижних мочевых путей. Продолжительная терапия антибиотиками в низких профилактических дозах или супрессивная антимикробная терапия могут применяться в случаях рецидивирующего или невосприимчивого к лечению простатита.

Литература

1. Мазо Е. Б. Хронический инфекционный простатит// Материалы пленума правления Российского Общества урологов. – Саратов, 2004. – С. 267-289.
2. Мазо Е. Б., Попов С. В., Карабак В. И. Антимикробная терапия хронического бактериального простатита// Русский Медицинский Журнал. – 2004. – Т. 12. – № 12. – С. 737-740.
3. Трапезникова М. Ф., Савицкая К. И., Нестерова М. В. Мониторинг возбудителей хронического бактериального простатита// Материалы пленума правления Российского Общества уроло-гов. – Саратов, 2004. – С. 366.
4. Zhanel G. G., Ennis K. et al. A critical review of the fluoroquinolones: focus on respiratory tract infections. Drugs. 2002; 62 (1): 13-59.
5. Naber K. G. Antimicrobial treatment of bacterial proitis. Eur.Urol. Suppl. 2003; 2: 23-25.
6. Krieger J. N., Egan K. J. Comprehensive evaluation and treatment of 75 men referred to chronic proitis clinic. Urology, 1991; 38: 11-19.
7. Bergman B. On the relevance of gram-positive bacteria in proitis. Infection 1994; 22(Supp l):22.
8. Meares E. M., Stamey T. A. Invest. Urol 1968; 5; 492.

С. В. Попов

А. К. Чепуров, доктор медицинских наук, профессор

В. И. Карабак, кандидат медицинских наук

РГМУ, Москва

Обратите внимание!

• В России на долю ХП приходится до 35% всех обращений к врачу по поводу урологических проблем среди мужчин в возрасте от 20 до 50 лет.
• Нормальная флора мочеиспускательного канала у мужчин состоит главным образом из дифтероидов и грамположительных кокков.
• Симптомами ХП являются боли в тазовой области, расстройства мочеиспускания и эякуляции.

Источник